Содержание

Нейтропения (агранулоцитоз, гранулоцитопения) | Симптомы и лечение нейтропении

Лечение агранулоцитоза

Лечение острой нейтропении

При подозрении на наличие инфекции лечение необходимо начинать незамедлительно. В случаях выявления лихорадки или гипотензии предполагают наличие серьезной инфекции и назначают большие дозы антибиотиков широкого спектра по эмпирической схеме. Схема отбора антибиотиков базируется на присутствии наиболее вероятных инфекционных микроорганизмов, антимикробной чувствительности и потенциальной токсичности режима. Из-за риска развития резистентности ванкомицин используется только при предполагаемой устойчивости грам-положительных микроорганизмов к другим препаратам. При наличии постоянного венозного катетера его обычно не удаляют, даже если имеется подозрение или доказанная бактериемия, но целесообразность его извлечения должна быть рассмотрена при наличии таких возбудителей, как S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp или при постоянно позитивных посевов крови, несмотря на адекватную антибиотикотерапию. Инфекции, вызванные коагулазонегативными стафилококками, обычно хорошо лечатся при использовании антимикробной терапией.

Если имеется позитивная бактериальная культура, антибиотикотерапия подбирается в соответствии с тестами чувствительности микроорганизмов. Если у больного в течение 72 часов отмечается положительная динамика, антибиотикотерапию продолжают минимум 7 дней, до тех пор пока не исчезнут жалобы и симптомы инфекции. При транзиторной нейтропении (например, после миелосупрессивной терапии) антибиотикотерапию обычно продолжают до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 500 мкл; однако прекращение антимикробной терапии может быть обсуждено у отдельных больных с упорной неитропениеи, особенно при разрешении симптомов и признаков воспаления и при негативных результатах бактериальных посевов.

При сохранении лихорадки более 72 часов, несмотря на проведение антибиотикотерапии, предполагается небактериальная причина повышенной температуры, инфекция с резистентным видом микроорганизмов, суперинфекция с двумя бактериальными видами, неадекватный сывороточный или тканевой уровень антибиотиков или локализованная инфекция, как, например, абсцесс. Больные с неитропениеи и персистирующей лихорадкой должны обследоваться каждые 2-4 дня с внешним осмотром, бактериальной культурой и рентгенографией грудной клетки. При улучшении состояния больного, за исключением лихорадки, исходный режим антибиотиков может быть продолжен. При ухудшении состояния больного рассматривается альтернативный антибактериальный режим.

Наличие грибковой инфекции является наиболее вероятной причиной сохранения лихорадки и ухудшения состояния больного. Противогрибковая терапия (например, итраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) добавляется эмпирически при необъяснимом сохранении лихорадки после 4 дней антибиотикотерапии широкого спектра. При сохранении лихорадки после 3 недель эмпирической терапии (включая 2 недели противогрибковой терапии) и при разрешении нейтропении рассматривается вопрос о прекращении приема всех антибактериальных препаратов и пересмотре причины лихорадки.

Профилактическое назначение антибиотиков у больных с неитропениеи без наличия лихорадки остается спорным. Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМР-SMX) обеспечивает профилактику вызванной Pneumcystis jiroveci (бывшую P. carinii) пневмонии у больных с неитропениеи и имеющих нарушения клеточного иммунитета. Кроме того, TMP-SMX предотвращает развитие бактериальных инфекций у больных, у которых ожидается развитие глубокой нейтропении более 1 недели. Недостатком назначения TMP-SMX является развитие побочных эффектов, потенциально миелосупрессивное действие, развитие резистентных бактерий, кандидоз ротовой полости. Противогрибковая рутинная профилактика не рекомендуется больным в период нейтропении, но для больных, имеющих высокий риск развития грибковой инфекции (например, после трансплантации костного мозга и после приема высоких доз глюкокортикоидов), она может быть полезна.

Миелоидные ростовые факторы [гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)] в настоящее время нашли широкое распространение для повышения уровня нейтрофилов и профилактики инфекций у больных с тяжелой неитропениеи (например, после трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии). Это дорогостоящие препараты. Однако, если риск развития фебрильной нейтропении > 30 %, назначение ростовых факторов показано (оценивается при числе нейтрофилов 75 лет). В целом наибольший клинический эффект достигается при назначении ростовых факторов в течение 24 часов после завершения химиотерапии. Больным с неитропениеи, вызванной развитием реакции идиосинкразии на лекарственные препараты, показаны миелоидные ростовые факторы, особенно если ожидается задержка восстановления. Доза Г-КСФ составляет 5 мкг/кг подкожно 1 раз в день; для ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно 1 раз в день.

Глюкокортикоиды, анаболические стероиды и витамины не стимулируют продукцию нейтрофилов, но могут оказывать влияние на их распределение и разрушение. При наличии подозрений на развитие острой нейтропении в ответ на лекарственный препарат или токсин все потенциальные аллергены отменяются.

Полоскание физиологическим раствором или перекисью водорода каждые несколько часов, обезболивающие таблетки (бензокаин 15 мг через 3 или 4 часа) или полоскание хлоргексидином (1 % раствор) 3 или 4 раза в день облегчают дискомфорт, вызванный стоматитом или изъязвлениями в полости рта и глотке. Кандидоз полости рта или пищевода лечится нистатином (400 000-600 000 ЕД орошение полости рта или проглатывание при эзофагите) или системным применением противогрибковых препаратов (например, флуконазол). В период стоматита или эзофагита необходима щадящая, жидкая диета для минимизации дискомфорта.

Лечение хронической нейтропении

Продукция нейтрофилов при врожденной циклической или идиопатической нейтропении может быть усилена назначением Г-КСФ в дозе от 1 до 10 мкг/кг подкожно ежедневно. Эффект может поддерживаться назначением ежедневно или через день Г-КСФ в течение нескольких месяцев или лет. Больные с воспалительным процессом в полости рта и глотки (даже небольшой степени), лихорадкой, другими бактериальными инфекциями нуждаются в приеме соответствующих антибиотиков. Длительное назначение Г-КСФ может применяться у других больных с хронической нейтропенией, включая миелодисплазию, ВИЧ и аутоиммунные заболевания. В целом уровень нейтрофилов повышается, хотя клиническая эффективность недостаточно ясна, особенно у больных, не имеющих тяжелой нейтропении. У больных с аутоиммунной нейтропенией или после органной трансплантации может быть эффективно назначение циклоспорина.

У некоторых больных с повышенным разрушением нейтрофилов, обусловленным аутоиммунными заболеваниями, глюкокортикоиды (обычно преднизолон в дозе 0,5-1,0 мг/кг внутрь раз в сутки) повышают уровень нейтрофилов крови. Это повышение часто может поддерживаться назначением через день Г-КСФ.

Спленэктомия повышает уровень нейтрофилов у некоторых больных со спленомегалией и секвестрацией нейтрофилов в селезенке (например, синдром Фелти, волосатоклеточный лейкоз). Однако спленэктомию не рекомендуется выполнять больным с тяжелой нейтропенией (

Нейтропении у детей : причины, симптомы, диагностика, лечение

Причины нейтропении у детей

Причины нейтропений разделяют на 3 основные группы.

  • Нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге вследствие дефектов клеток-предшественниц и/или микроокружения или нарушение миграции нейтрофилов в периферическое русло — главным образом, наследственные нейтропений и синдром нейтропений при апластической анемии.
  • Нарушение соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула, накопления нейтрофилов в очагах воспаления — перераспределительный механизм.
  • Деструкция в периферическом русле крови и в различных органах фагоцитами — иммунные нейтропений и гемофагоцитарные синдромы, секвестрация при инфекциях, воздействие других факторов.

Возможны сочетания вышеуказанных этиологических факторов. Синдромы нейтропений характерны для многих заболеваний крови [острые лейкозы, апластические анемии, миелодиспластический синдром], соединительной ткани, первичных иммунодефицитных состояний, вирусных и некоторых бактериальных инфекций.

Циклическая нейтропения. Редкое (1-2 случая на 1 000 000 населения) аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание. Семейные варианты циклической нейтропений имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как правило, на первом году жизни. Встречают спорадические случаи в любом возрасте.

В основе циклической нейтропений лежит нарушение регуляции гранулопоэза с нормальным, даже повышенным содержанием колониестимулирующего фактора в период выхода из криза. У больных циклической нейтропенией описана мутация гена эластазы нейтрофилов, но в целом механизм развития циклической нейтропений неоднороден.

Хроническая генетически детерминированная нейтропений с нарушением выхода нейтрофилов из костного мозга (миелокахексия). Предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования. Нейтропения обусловлена 2 дефектами: укорочением жизни нейтрофилов, их ускоренным апоптозом на территории костного мозга и снижением хемотаксиса. Кроме того, снижена фагоцитарная активность гранулоцитов. Типичны изменения в миелограмме: костный мозг нормо- или гиперклеточный, увеличен гранулоцитарный ряд с нормальным соотношением клеточных элементов и преобладанием зрелых клеток. Наблюдается гиперсегментация ядер сегментоядерных нейтрофилов костного мозга и вакуолизация цитоплазмы, количество гранул в ней уменьшено. В периферической крови — лейко- и нейтропения в сочетании с моноцитозом и эозинофилией. Пирогеналовая проба отрицательная.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Фебрильная нейтропения | Симптомы и лечение фебрильной нейтропении

В случае если у специалиста существует хотя бы незначительное подозрение на рассматриваемую патологию и проведены необходимые диагностические мероприятия, лечение фебрильной нейтропении начинают незамедлительно, даже при отсутствии конкретной этиологии заболевания и эрадикации возбудителя.

Проводится эмпирическая терапия антибиотиками. В случае данного диагноза отдается предпочтение антибиотикам широкого спектра.

Классикой комплексной терапии является применение противогрибкового лекарственного средства и трех антибиотиков. Стоит отметить, что такой подход эффективно перекрывает практически весь диапазон возможных возбудителей инфекционных заболеваний. Например, такой комплекс лекарств одинаково эффективно угнетает как стрептококки, анаэробные микроорганизмы, так и стафилококки.

Если еще доподлинно не известен возбудитель, и, что естественно, не определена чувствительность к определенному антибиотику, то в исходный протокол лечения вводят сочетания, пример одного из которых приведен ниже.

  1. Лекарственные препараты, относящиеся к группе аминогликозидов (преимущественно назначаются антибиотики II или III поколения). К таким можно отнести, например, амикацин или гентамицин.

Высокоактивный препарат, эффективно угнетающий аэробные грамотрицательные бактерии, негативно влияющий на бактериальный синтез белка, гентамицин вводится в организм больного внутримышечно или внутривенно (способ введения определяется лечащим доктором). Взрослому пациенту разово вводят лекарство из расчета 1 – 1,7 мг на килограмм веса больного, суточное количество – от 3 до 5 мг на килограмм массы. На протяжении дня лекарство вводят два – четыре раза. Продолжительность лечения от семи до десяти дней. Для малышей, которым уже исполнилось два года, доза рассчитывается исходя из показателя: 3 – 5 мг/кг, разбитых для трехкратного приема. Малышам до двух лет суточное количество препарата – от 2 до 5 мг/кг, разбитое на три ввода на протяжении дня. Только что рожденным и недоношенным деткам эта же суточная дозировка разбивается на два приема.

Не следует назначать препарат при гиперчувствительности к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов, а также при беременности и в период кормления малыша грудью, при тяжелой форме почечной недостаточности или неврите слухового нерва.

Мощный полусинтетический антибиотик амикацин вводится капельно или струйно. Способ введения – внутривенно или внутримышечно каждые восемь часов по 5 мг на килограмм веса малыша или через 12 часов, но дозировкой 7,5 мг на килограмм массы тела больного. Максимальное количество препарата, которое можно применять на протяжении суток — 15 мг на килограмм, но не больше 1,5 г в сутки. Продолжительность лечебного курса в случае внутривенного введения – три – семь дней, при внутримышечном – от семи до десяти дней.

Стартовое количество препарата для недоношенных деток – 10 мг/кг, в последствие 7,5 мг/кг. Прием проводится через 18 часов или сутки. Новорожденным – дозировка та же, а интервал между вводами 12 часов. Требуется коррекция доз, если в анамнезе больного имеется почечная недостаточность.

Не рекомендуется прием данного лекарственного средства при гиперчувствительности к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов, а также при беременности и в период кормления малыша грудью, при тяжелой форме почечной недостаточности или неврите слухового нерва.

  1. В стартовом протоколе лечения обязательно вводятся ингибиторозащищенный аминопенициллиновые защитные ингибиторы. Например, можно использовать ампициллин-сульбактам или калия амоксициллин-клавуланат.

Лекарственное средство калия амоксициллин-клавуланат приписывается внутрь, внутримышечно. Количество назначаемого лекарства рассчитывается в пересчете на амоксициллин. Режим и дозы принимаются сугубо индивидуально. Они зависят от тяжести патологии, места локализации, названия распознанного возбудителя и его чувствительности к химическим соединениям. Доза разово назначается в зависимости от возрастной принадлежности пациента.

  • новорожденные до трех месяцев – суточное количество – 30 мг на килограмм веса малыша, разнесенные на два ввода.
  • дети старше трех месяцев – суточное количество – 25 мг на килограмм веса малыша, разделенные на два ввода (легкая инфекция) или 20 мг/кг трижды в сутки. При тяжелой инфекции по 45 мг/кг, разбитых на два приема или по 40 мг/кг трижды в сутки.
  • подросткам старше 12 и взрослым пациентам: 0,5 г дважды в сутки или 0,25 г трижды на протяжении дня.

Максимальное количество вводимого вещества в сутки – 0,6 г, для деток меньше 12 лет – суточный максимум соответствует 10 мг на килограмм веса пациента.

Противопоказано к назначению данное лекарственное средство при инфекционном мононуклеозе, желтухе, фенилкетонурии (нарушением метаболизма аминокислот, преимущественно фенилаланина), дисфункции печении и при индивидуальной непереносимости цефалоспоринов и других бета-лактамных препаратов.

  1. Обязательно вводится лекарство цефалоспориновой группы III поколения или карбапенемы. Может быть назначено цефтазидим или цефтриаксон, меропенем или имипенем.

Мощный антибиотик широкого спектра действия цефтриаксон назначается либо внутривенно, либо вводится в мышцу.

Суточная дозировка для взрослых пациентов и подростков старше 12 лет отвечает цифрам от 1 до 2 г одноразово или по 0,5 – 1 г дважды в сутки (каждые 12 часов). Доза за сутки не должно быть более 4 г.

Новорожденным до двух месяцев лекарственное средство вводят из расчета от 20 до 50 мг на килограмм веса грудничка.

Для маленьких деток, которым еще не исполнилось 12 лет, рассчитывается суточное количество от 20 до 80 мг на килограмм веса грудничка. Для малышей, масса которых превышает 50 кг, назначается доза взрослых.

Если расчетная дозировка берется 50 мг/кг, цефтриаксон вводится инфузией в вену на протяжении получаса. Продолжительность лечения определяется доктором в зависимости от тяжести патологии.

Не назначается препарат в случае гиперчувствительности к составляющим лекарства или другим пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам.

Другим оптимальным сочетанием препаратов стартового периода можно назвать:

  • Один сильный бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, который принадлежит одной из групп: цефалоспорины III поколения, аминопенициллиновые защитные ингибиторы или карбапенемы.
  • Аналогично протоколу, предложенному выше, вводится один препарат из аминогликозидов.
  • А так же фторхинолоны III—IV поколения. Из принадлежащих к данным препаратам химических соединений, можно назвать спарфлоксацин или моксифлоксацин.

Спарфлоксацин вводится внутрь в утреннее время одноразово. Первые сутки – 0,4 г, далее 0,2 г. Продолжительность лечебного курса назначается лечащим врачом и корректируется от тяжести патологии, но преимущественно длится десять дней. В случае почечной недостаточности, дозировка препарата снижается.

Противопоказан спарфлоксацин при гиперчувствительности к его составляющим, при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в анамнезе, в случае предрасположенности к эпилептическим припадкам, и острой почечной недостаточности.

Обязательно используются сильные противогрибковые лекарства. Это может быть флюконазол или кетоконазол, для усиления фармакодинамики применяемых антибактериальных препаратов рекомендуется параллельно вводить и метронидазол.

Флюконазол применяется в форме капсул внутрь. В зависимости от определенного возбудителя количество препарата назначается несколько различной дозировкой, но в среднем, как правило, стартовое число составляет 0,4 г, в последующем количественное введение может снижаться до 0,2 г или оставаться неизменным. Препарат вводится одноразово в сутки. Продолжительность терапии шесть – восемь недель.

Не следует назначать лекарственное средство, если у пациента в анамнезе наблюдается повышенная непереносимость компонентов препарата, а так же женщинам в период беременности и лактации, деткам, не достигшим пятилетнего возраста.

Противопротозойное и противомикробное лекарственное средство метронидазол применяется дозировкой, зависящей от источника поражения. Доза назначается цифрами по 0,25 — 0,5 г, принимаемых дважды в сутки. Продолжительность терапии пять – восемь дней. В случае медицинской необходимости лечение можно повторить, сделав перерыв в три – четыре недели. Суточное количество вводимого лекарства может составлять от 0,75 до 1 г.

Метронидазол не рекомендуется к приему, если в анамнезе пациента диагностирована лейкопения, дисфункция печени, органическое поражение центральной нервной системы, индивидуальная непереносимость составляющих препарата, период беременности и кормления новорожденного грудью.

Если есть подозрение, что возбудителем воспалительного процесса являются энтерококки или стафилококки, лучше сразу расписывать в протокол лечения ванкомицин, заменяя им лекарственные средства аминогликозидовой группы, так как их совместное применение нежелательно, исходя из того, что такой тандем взаимоусиливает нефротоксичность химических соединений.

Ванкомицин поступает в организм больного капельно в вену. Взрослый пациент получает по 0,5 г каждые шесть часов или 1 г через 12 часов. Чтобы исключить у больного провоцирование коллаптоидных реакций, озвученный объем необходимо вводить приблизительно около часа по времени. Маленьким пациентам суточная дозировка назначается из расчета 40 мг на килограмм веса ребенка. Скорость введения аналогична. Если больной страдает на проблемы с выведением мочи (сбой в работе почек), дозировка корректируется с учетом клиренса креатинина.

В некоторых случаях препарат приписывается внутрь, тогда взрослое суточное количество лекарства вводится от 0,5 до 2 г, разбитых на три – четыре приема, маленьким пациентам – 40 мг на килограмм веса ребенка, разнесенных на три — четыре ввода.

Рассматриваемый препарат не рекомендован к назначению при неврите слухового нерва, индивидуальной непереносимости составляющим лекарственного средства, при первом триместре беременности и во время грудного вскармливания.

Наибольшее количество препарата, допускаемое к приему в течение суток, не должно быть больше 4 г.

Если обосновано подозревается как источник патологии микрофлора типа Pseudomonas, лучше сразу назначить препарат тикарциллин или аналогичный ему.

Способ приема и дозировку данного лекарственного средства расписывает доктор, опираясь на общую клиническую картину и возраст пациента. Недопустим ввод лекарства, если в анамнезе пациента наблюдается гиперчувствительность к тикарциллину или к бета-лактамным антибиотикам.

Если возбудитель патологии был установлен, то терапия корректируется исходя из этих знаний. Проведена интенсивная трехдневная терапия, а состояние больного не улучшилось – в лечение вводится амфотерицин B. При его назначении идет отмена аминогликозидов, чтобы не допустить развития поражения почек.

В случае диагностирования фебрильной нейтропении, не допускается ввод жаропонижающих лекарственных средств. Последствие их применения меняет клиническую картину заболевания, не позволяя оценить действительную динамику терапии.

Транзиторная нейтропения код по мкб

Содержание:

  • Определение
  • Причины
  • Симптомы
  • Классификация
  • Диагностика
  • Профилактика

Определение

Нейтропения является заболеванием, характеризующимся аномально низким количеством нейтрофилов. Нейтрофилы обычно составляют 50-70% циркулирующих белых кровяных клеток и служат в качестве основной защиты от инфекции, уничтожая бактерии в крови. Таким образом, пациенты с нейтропенией являются более восприимчивыми к бактериальной инфекции.

В раннем детском возрасте нейтропении встречаются достаточно часто, и хотя в большинстве случаев протекают легко и не подлежат лечению, все же требуют своевременного выявления, проведения дифференциальной диагностики и определения оптимальной тактики ведения пациентов.

Причины

Жизненный цикл нейтрофилов составляет около 15 дней. Большая его часть проходит в костном мозге. Костномозговой пул нейтрофилов представлен активно делящимися (миелобласты, промиелоциты, миелоциты) и созревающими (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы) клетками. Особенностью нейтрофилов является способность значительно увеличивать свою численность, когда это необходимо, как за счет ускорения клеточного деления, так и за счет «рекрутирования» созревающих и зрелых клеток.

В отличие от других клеток крови в сосудистом русле, нейтрофилы проводят там всего около 6-8 часов, но при этом составляют самую большую группу циркулирующих лейкоцитов. В сосудах лишь половина нейтрофилов находится в движении, остальные обратимо прилипают к эндотелию. Эти пристеночные или маргинальные нейтрофилы представляют собой запасной пул зрелых клеток, которые в любой момент могут быть вовлечены в инфекционный процесс.

В тканях нейтрофилы проводят еще меньше времени, чем в крови. Здесь они обеспечивают свое клеточное действие или погибают. Основная функция нейтрофилов — защита от инфекции (преимущественно бактериальной) — реализуется посредством хемотаксиса, фагоцитоза и уничтожения микроорганизмов.

Нейтропения может возникнуть вследствие уменьшения любого из пулов нейтрофилов: при снижении интенсивности образования новых клеток в костном мозге, нарушении созревания нейтрофилов в костном мозге, повышенном разрушении нейтрофилов в крови и тканях, а также при перераспределении нейтрофило

Нейтропения (низкое количество нейтрофилов) — Клиника Мэйо

Нейтропения (noo-troe-PEE-nee-uh) возникает, когда у вас слишком мало нейтрофилов, типа белых кровяных телец. В то время как все белые кровяные тельца помогают вашему организму бороться с инфекциями, нейтрофилы важны для борьбы с некоторыми инфекциями, особенно вызванными бактериями.

Вы, вероятно, не узнаете, что у вас нейтропения. Люди часто узнают об этом только после того, как сдали анализы крови по другим причинам.

Один анализ крови, показывающий низкий уровень нейтрофилов, не обязательно означает, что у вас нейтропения.Эти уровни могут меняться изо дня в день, поэтому, если анализ крови показывает, что у вас нейтропения, его необходимо повторить для подтверждения.

Нейтропения может сделать вас более уязвимыми для инфекций. При тяжелой нейтропении даже нормальные бактерии изо рта и пищеварительного тракта могут вызвать серьезное заболевание.

28 декабря 2018 г.

Показать ссылки

  1. AskMayoExpert. Нейтропения. Рочестер, Миннесота: Фонд Мейо медицинского образования и исследований; 2017.
  2. Нейтропения и риск заражения.Центры по контролю и профилактике заболеваний. https://www.cdc.gov/cancer/preventinfections/neutropenia.htm. Проверено 4 декабря 2018 г.
  3. Берлинер Н. Обращение к взрослому с необъяснимой нейтропенией. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
  4. Goldman L, et al., Eds. Лейкоцитоз и лейкопения. В: Медицина Гольдмана-Сесила. 25-е ​​изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевьер; 2016 г. https://www.clinicalkey.com. Проверено 8 декабря 2018 г.
  5. Bope ET, et al.Нейтропения. В: Текущая терапия Конна 2018. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир; 2018. https://www.clinicalkey.com. Проверено 8 декабря 2018 г.
  6. McPherson RA, et al., Eds. Лейкоцитарные нарушения. В: Клиническая диагностика и лечение Генри лабораторными методами. 23-е изд. Сент-Луис, Миссури: Эльзевир; 2017. https://www.clinicalkey.com. Проверено 8 декабря 2018 г.

.

.

Нейтропения (низкое количество нейтрофилов) Причины

Множество факторов могут вызывать нейтропению в результате разрушения, снижения продукции или аномального хранения нейтрофилов.

Рак и лечение рака

Химиотерапия рака — частая причина нейтропении. Помимо уничтожения раковых клеток, химиотерапия также может разрушать нейтрофилы и другие здоровые клетки.

  1. Лейкемия
  2. Химиотерапия
  3. Лучевая терапия

Лекарственные препараты

  1. Лекарства, используемые для лечения гиперактивности щитовидной железы, такие как метимазол (тапазол) и пропилтиоурацил
  2. Некоторые антибиотики пеницилла
  3. , в том числе оксид
  4. ванкомицин Противовирусные препараты, такие как ганцикловир (Цитовен) и валганцикловир (Вальцит)
  5. Противовоспалительные препараты для таких состояний, как язвенный колит или ревматоидный артрит, включая сульфасалазин (азульфидин)
  6. Некоторые антипсихотические препараты, такие как клозапин (клозапин), другие ) и хлорпромазин
  7. Лекарства, применяемые для лечения нерегулярного сердечного ритма, в том числе хинидин и прокаинамид
  8. Левамизол — ветеринарный препарат, не одобренный для использования человеком в США, но его можно смешивать с кокаином

Инфекции

  1. Ветряная оспа
  2. Эпштейн-Барр
  3. 900 09 Гепатит A

  4. Гепатит B
  5. Гепатит C
  6. ВИЧ / СПИД
  7. Корь
  8. Инфекция, вызванная сальмонеллой
  9. Сепсис (обширная инфекция кровотока)

Аутоиммунные заболевания

  1. Гранулематоз
  2. (ранее называемый гранулематозом 10 с полиангиогенезом)

  3. Волчанка
  4. Ревматоидный артрит

Нарушения со стороны костного мозга

  1. Апластическая анемия
  2. Миелодиспластические синдромы
  3. Миелофиброз

Дополнительные причины

  1. Состояния, связанные с синдромом низкой выработки нейтрофилов, такие как синдром Kostrosta при рождении, такие как
  2. Неизвестные причины, называемые хронической идиопатической нейтропенией.
  3. Дефицит витаминов
  4. Аномалии селезенки

Люди могут иметь нейтропению без повышенного риска инфицирования.Это называется доброкачественной нейтропенией.

Указанные здесь причины обычно связаны с этим симптомом. Проконсультируйтесь со своим врачом или другим медицинским работником для точного диагноза.

  • Определение
  • Когда обращаться к врачу

28 декабря 2018 г.

Показать ссылки

  1. AskMayoExpert. Нейтропения. Рочестер, Миннесота: Фонд Мейо медицинского образования и исследований; 2017.
  2. Нейтропения и риск заражения. Центры по контролю и профилактике заболеваний.https://www.cdc.gov/cancer/preventinfections/neutropenia.htm. Проверено 4 декабря 2018 г.
  3. Берлинер Н. Обращение к взрослому с необъяснимой нейтропенией. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
  4. Goldman L, et al., Eds. Лейкоцитоз и лейкопения. В: Медицина Гольдмана-Сесила. 25-е ​​изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Эльзевьер; 2016 г. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
  5. Bope ET, et al. Нейтропения. В: Текущая терапия Конна 2018.Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир; 2018. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 8 декабря 2018 г.
  6. McPherson RA, et al., Eds. Лейкоцитарные нарушения. В: Клиническая диагностика и лечение Генри лабораторными методами. 23-е изд. Сент-Луис, Миссури: Эльзевир; 2017. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 8 декабря 2018 г.

.

.

Лимфома Действие | Нейтропения

Нейтропения

Нейтропения означает более низкое, чем обычно, количество белых кровяных телец, называемых нейтрофилами. Вы также можете слышать, как медицинский персонал называет это состояние «низким количеством нейтрофилов» или «низким количеством лейкоцитов». Если у вас нейтропения, вас называют «нейтропеником».

Нейтрофилы являются частью иммунной системы вашего организма. Они циркулируют в кровотоке и лимфатической системе и играют важную роль в борьбе с инфекциями.

Есть две основные причины, по которым люди с лимфомой могут получить нейтропению: лимфома в костном мозге и побочный эффект лечения.

  • Если клетки лимфомы находятся в костном мозге, они занимают место, которое обычно используется для производства здоровых клеток крови. Это может снизить количество нейтрофилов, вырабатываемых вашим телом, потому что они «вытесняются» клетками лимфомы.
  • Хотя целью лечения является уничтожение клеток лимфомы, некоторые здоровые клетки также могут быть разрушены в качестве побочного эффекта, включая клетки крови, которые развиваются в костном мозге (например, нейтрофилы).Это может произойти со многими типами химиотерапии и некоторыми видами лучевой терапии.

Сама по себе нейтропения обычно не вызывает симптомов. Диагноз ставится на основании регулярных анализов крови, которые вы сдаете во время лечения лимфомы.

Если у вас низкое количество нейтрофилов, у вас больше шансов заразиться. Вероятность развития инфекции зависит от того, насколько низкое количество нейтрофилов. Если он лишь немного ниже вашего нормального уровня, риск заражения ненамного выше обычного.Ваши шансы заразиться инфекцией повышаются по мере снижения уровня нейтрофилов.

Если у вас нейтропения, немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какие-либо признаки инфекции.

К началу


Количество нейтрофилов в крови измеряется с помощью анализа крови, который называется полным анализом крови (FBC). Ваш результат будет сравнен с эталонным диапазоном или нормальным диапазоном. Это диапазон значений, встречающихся у здоровых людей.

Иногда в разных больницах используются несколько разные контрольные диапазоны.Диапазоны также могут варьироваться в зависимости от группы людей — например, у чернокожих и людей ближневосточного происхождения, как правило, естественное количество нейтрофилов в крови ниже, чем у белых.

Нормальный диапазон нейтрофилов обычно составляет от 2 до 7,5 миллиардов нейтрофилов на литр крови. Чтобы упростить управление этими большими числами, они записываются как от 2,0 x 10 9 / л до 7,5 x 10 9 / л. Врачи обычно обращаются к ним просто по номеру — например, по количеству нейтрофилов 0.7 или 4.2.

В целом нейтропения классифицируется следующим образом:

  • количество нейтрофилов 1,0–2,0: немного низкое
  • количество нейтрофилов 0,5–1,0: низкое
  • количество нейтрофилов 0,2–0,5: очень низкое
  • число нейтрофилов менее 0,2: чрезвычайно низкое.

Наверх


Эффекты нейтропении

Если у вас нейтропения, риск развития инфекции выше, чем обычно. Чем ниже количество нейтрофилов, тем выше риск заражения:

  • Немного низкое количество нейтрофилов: небольшое изменение риска заражения
  • Низкое количество нейтрофилов: риск заражения немного выше нормы
  • очень низкое количество нейтрофилов: распространены инфекции
  • чрезвычайно низкое количество нейтрофилов: вероятны инфекции.

Инфекции могут начаться в любом месте вашего тела, но чаще всего они поражают дыхательные пути, пищеварительную систему, мочевой пузырь и репродуктивную систему. Они также могут повлиять на вашу кожу.

Если у вас низкое количество нейтрофилов, ваше тело не может бороться с инфекцией так же хорошо, как обычно. Это также означает, что у вас могут не появиться обычные признаки инфекции (например, отек, покраснение или тепло). Однако часто бывает жар.

Важно обратиться за медицинской помощью, если у вас появятся какие-либо признаки инфекции во время нейтропении.

К началу


Нейтропенический сепсис

Сепсис — это серьезная реакция всего организма, вызванная инфекцией. У людей с нейтропенией, которые менее способны бороться с инфекцией, она может развиваться намного быстрее, чем обычно. Это называется «нейтропенический сепсис» или «фебрильная нейтропения». Это может быть опасно для жизни, и его необходимо срочно лечить.

Ваша медицинская бригада диагностирует нейтропенический сепсис, если у вас:

  • число нейтрофилов менее 0.5 и либо
  • температура выше 38 ° C или
  • Другие признаки или симптомы сепсиса:
    • озноб и дрожь
    • учащенное сердцебиение или дыхание
    • липкая, холодная, бледная или пятнистая кожа
    • головокружение, спутанность сознания, дезориентация или невнятная речь
    • диарея, тошнота или рвота
    • меньше обычного
    • потеря сознания.

У вас может быть сепсис без высокой температуры. Иногда это называют «холодным сепсисом».

У вас больше шансов заболеть нейтропеническим сепсисом без высокой температуры, если в схему химиотерапии включены стероиды, поскольку они могут маскировать лихорадку и скрывать инфекцию. По этой причине ваши врачи могут также проводить другие проверки. Они могут измерять вашу частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания, а также функцию почек и печени.

Немедленно свяжитесь со своей медицинской бригадой, если у вас есть признаки инфекции.

К началу


Когда я больше всего подвержен нейтропении?

В зависимости от силы вашего режима химиотерапии, количество нейтрофилов обычно самое низкое примерно через 7–12 дней после прохождения химиотерапии, хотя оно может оставаться низким и дольше.

Ваша группа гематологов проверяет количество нейтрофилов перед каждым циклом химиотерапии. Если количество нейтрофилов слишком низкое, следующий курс химиотерапии может быть отложен до тех пор, пока у вас не будет достаточно нейтрофилов. Это может быть на день или два позже запланированного, но может быть и дольше.

Если вы проходите химиотерапию, немедленно обратитесь к врачу, если заметите какие-либо признаки инфекции.

К началу


Лечение нейтропении

Если у вас низкое количество нейтрофилов из-за химиотерапии, вам может не понадобиться лечение нейтропении.Ваши нейтрофилы могут естественным образом вернуться к безопасному уровню в течение нескольких дней.

Профилактическое (профилактическое) лечение

Иногда врачи рекомендуют регулярные небольшие дозы лекарств, чтобы снизить риск заражения. Это могут быть:

  • антибиотики (препараты, борющиеся с инфекциями, вызванными бактериями, такими как кожные инфекции, тонзиллит или пневмония)
  • противовирусные препараты (препараты для борьбы с вирусными инфекциями, такими как грипп, ветряная оспа или опоясывающий лишай)
  • противогрибковые препараты (препараты, борющиеся с инфекциями, вызванными грибками, например, молочницей).

Они могут быть у вас в течение короткого времени, пока ожидается, что количество нейтрофилов будет минимальным.

При использовании некоторых химиотерапевтических препаратов риск заражения выше. Это связано с воздействием лекарств на иммунную систему в целом, а не на уровень нейтрофилов. Если вы принимаете один из этих препаратов, ваш врач пропишет вам низкую дозу антибиотиков. Возможно, вам придется продолжать принимать их в течение некоторого времени после завершения химиотерапии, чтобы дать иммунной системе время на восстановление.

Профилактическое лечение может снизить риск заражения, но не может предотвратить все инфекции.

Немедленно обратитесь в больницу, если у вас есть признаки инфекции, даже если вы принимаете антибиотики.

Если у вас разовьется инфекция, вам потребуется лечение более высокими дозами других антибиотиков, обычно вводимых внутривенно (в вену).

Факторы роста (G-CSF)

Если вы страдаете нейтропенией и ваш врач считает, что у вас высокий риск заражения, или если количество нейтрофилов слишком низкое для получения необходимой дозы химиотерапии, вам может быть назначен «фактор роста».Факторы роста — это гормоны (химические посланники), которые естественным образом присутствуют в нашем организме. Наиболее часто используемый фактор роста называется гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (G-CSF). Это белок, который заставляет костный мозг производить определенные лейкоциты. G-CSF помогает более быстрому восстановлению уровня нейтрофилов после химиотерапии, что снижает риск инфекций. У нас есть больше информации о факторах роста и потенциальных побочных эффектах факторов роста.

К началу


Нейтропеническая диета

Возможно, вы слышали о «нейтропенической диете» (иногда ее называют «чистой», «с низким содержанием бактерий» или «с низким содержанием микробов»).Цель этой диеты — исключить продукты, которые с большей вероятностью содержат вызывающие инфекцию бактерии и грибки. Существует ограниченное количество научных исследований, подтверждающих нейтропеническую диету, и рекомендации различаются в зависимости от больницы. Вам могут посоветовать избегать определенных продуктов, или вам могут вообще не вводить никаких диетических ограничений.

Посмотрите, как Элизабет рассказывает о своем опыте соблюдения диеты и питания, включая нейтропеническую диету, во время и после лечения лимфомы, с экспертным мнением Дженнифер Пикард, диетолога в Королевском Марсденском фонде NHS Foundation Trust

Спросите у своей медицинской бригады, есть ли какие-либо определенные продукты, которых следует избегать, и убедитесь, что вы соблюдаете обычные меры предосторожности, связанные с безопасностью пищевых продуктов.

Приведенная ниже нейтропеническая диета основана на рекомендациях Ассоциации диетологов Великобритании. Это зависит от количества нейтрофилов.

Рекомендации по питанию для людей с числом нейтрофилов от 0,5 до 2,0 x 10 9 / л


Молочные продукты

Избегать:

  • все непастеризованные молочные продукты
  • мягкие сыры из непастеризованного молока
  • сыров, созревших в плесени, таких как камамбер, бри и козий сыр
  • голубые сыры
  • пробиотические или «био» йогурты или йогуртовые напитки.

Альтернативы:

  • пастеризованное молоко, соевое молоко, джерси или ультрапастеризованное молоко
  • Сыры на пастеризованном молоке
  • плавленые сыры
  • Сыры в вакуумной упаковке
  • твердых сыров, таких как Чеддер и Эдам
  • йогурты или йогуртовые напитки, не являющиеся пробиотиками или «био».
Мясо и рыба

Избегать:

  • сырое или недоваренное мясо или птица
  • копчености (включая салями)
  • сырая или слегка приготовленная рыба или моллюски
  • копченый лосось.

Альтернативы:

  • хорошо приготовленное мясо или птица
  • консервы мясные или рыбные
  • Колбасные изделия в вакуумной упаковке (хранятся в холодильнике)
  • рыба в вакуумной упаковке, съеденная прямо из упаковки.
Яйца

Избегать:

  • сырые или недоваренные яйца
  • Продукты, содержащие сырые или недоваренные яйца (например, домашний майонез, мороженое, мусс, яичная голова, безе)
  • соусы или заправки, содержащие сырые или недоваренные яйца (например, голландский соус, соус Bearnaise, заправка для салата «Цезарь»).

Альтернативы:

  • Яйца вкрутую
  • Майонез, купленный в магазине
  • продуктов, содержащих яйца пастеризованные.
Пате

Избегать:

  • паштеты из мяса и овощей.

Альтернативы:

  • Паштет пастеризованный
  • пасты в банках или жестяных банках, которые не нужно охлаждать.

Дополнительные рекомендации для людей с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0.5 x 10 9 / л)

Фрукты, орехи и овощи

Избегать:

  • сырые неочищенные фрукты и овощи, включая салат
  • сырые сушеные фрукты и продукты, содержащие сырые сушеные фрукты
  • поврежденные или перезрелые фрукты или овощи
  • непастеризованные или свежие фруктовые или овощные смузи
  • свежие орехи
  • орехов в скорлупе.

Альтернативы:

  • Вареные и очищенные фрукты и овощи хорошего качества
  • UHT фруктовые соки или соки длительного хранения
  • смузи пастеризованные
  • консервированные фрукты или орехи
  • Вареные сухофрукты
  • Орехи вареные или жареные
  • арахисовое масло.
Молочная

Избегать:

  • мороженое из фургонов для мороженого.

Альтернативы:

  • мороженое в герметичных одноразовых контейнерах.
Вода

Избегать:

  • Вода непитьевая
  • вода в бутылках
  • родниковая или колодезная вода
  • Вода из кулеров или фонтанов для питья
  • лед в ресторанах или слащавые напитки.

Альтернативы:

  • Свежая водопроводная вода
  • вода газированная
  • лед из соответствующих источников воды.
Разное

Избегать:

  • Сырые травы, специи и перец
  • непастеризованный или свежий фермерский мед или соты
  • Прилавок деликатесов
  • большие пакеты или банки еды, которые нельзя съесть за один присест
  • набор конфет.

Альтернативы

  • Вареные травы, специи и перец
  • мед пастеризованный или термообработанный
  • на одну порцию, отдельные пакеты с едой или сладостями.

Наверх

.

Нейтропения и нейтропенические осложнения при ABVD Химиотерапия лимфомы Ходжкина

Комбинация адриамицина (также известного как доксорубицин), блеомицина, винбластина и дакарбазина (ABVD) является наиболее часто используемым режимом химиотерапии лимфомы Ходжкина. Это высокоэффективное лечение связано со значительным риском нейтропении. Для решения этой часто встречающейся проблемы применяются различные стратегии, включая изменение дозы, использование факторов, стимулирующих колонии, и профилактическое или терапевтическое использование антибиотиков.Данные, подтверждающие эти подходы, несколько противоречивы, и, учитывая недостаток окончательных доказательств, существует большое расхождение в лечении нейтропении у пациентов, получающих химиотерапию ABVD. В этой статье обобщены данные по лечению нейтропении, связанной с ABVD, во время лечения лимфомы Ходжкина.

1. Введение

Лимфома Ходжкина (HL) составляет 10–15% всех лимфом в западных странах. Обычно он показывает бимодальное возрастное распределение и составляет 15% всех онкологических заболеваний среди населения в возрасте 15–24 лет [1].Заболеваемость HL, по данным регистров США и Европы, колеблется от 2,3 до 3,2 на 100 000 мужчин и от 1,3 до 2,5 на 100 000 женщин. Расчетная 5-летняя выживаемость всех пациентов с HL составляет около 86%, но выживаемость падает до 53% у пациентов старше 65 лет (база данных SEER) [2].

HL классифицируется на классический HL и тип с преобладанием лимфоцитов на основании различий в морфологии, генотипе, фенотипе и клиническом поведении. Классический HL снова подразделяется на четыре различных гистологических типа: узловой склероз, смешанная клеточность, преобладание лимфоцитов и истощение лимфоцитов [3].Пациенты находятся на различных клинических стадиях с симптомами B или без них, как это определено системой стадирования Cotswold [4].

2. Обзор расширенного лечения Ходжкина

Комбинированная химиотерапия и лучевая терапия — наиболее эффективный подход к лечению ранней (I-II) стадии HL. В большом клиническом исследовании EORTC было показано, что химиотерапия с использованием полевой лучевой терапии (IFRT) превосходит только лучевую терапию [5]. Метаанализ двадцати трех клинических испытаний показывает, что использование этого комбинированного метода лечения приводит к лучшему контролю опухоли и общей выживаемости по сравнению с одной химиотерапией [6].Большинство исследований показали, что от двух до четырех курсов химиотерапии с IFRT является адекватным лечением на ранней стадии HL [5, 7, 8].

Расширенный HL (определяется как наличие опухоли размером> 10 см, наличие симптомов B и / или стадии III / IV) ассоциируется с 30-40% неудачей после химиотерапии на основе антрациклинов [9]. От шести до восьми циклов химиотерапии считается оптимальным при начальном лечении распространенной HL на основании нескольких клинических испытаний [10–14].

3.ABVD Химиотерапия

ABVD — это наиболее часто используемый метод лечения как ранней, так и поздней стадии HL в США и некоторых других западных странах. Двести сорок шесть из 283 (87%) пациентов с HL из базы данных проспективных наблюдений Университета Айовы / клиники Мэйо получили ABVD в качестве начальной химиотерапии с 2003 г. по настоящее время [15]. Этому режиму также отдают предпочтение в густонаселенных, но менее благополучных странах, где лекарства доступны по значительно более низкой цене, чем в Соединенных Штатах. Несколько клинических испытаний доказали, что ABVD высокоэффективен и имеет благоприятный профиль токсичности по сравнению с другими режимами химиотерапии, используемыми при продвинутой стадии HL.В рандомизированном исследовании CALGB сравнивали три режима химиотерапии друг с другом у пациентов с поздней стадией HL: (1) только MOPP (мехлорэтамин, винкристин, прокарбазин и преднизон) — тогдашний стандарт лечения — в течение 6-8 циклов (2). MOPP чередуется с ABVD в течение 12 циклов (3) только ABVD в течение 6-8 циклов. ABVD продемонстрировал 5-летнюю безотказную выживаемость (FFS) 61% и общую выживаемость 73% и был таким же эффективным, как и чередующийся режим MOPP / ABVD, и превосходил только MOPP.Также было обнаружено, что он менее миелотоксичен, чем любой из режимов, содержащих MOPP, и стал стандартом лечения HL и эталонной группой для испытаний, изучающих другие новые комбинации химиотерапии [10].

ABVD также сравнивали с двумя комбинированными лекарственными схемами (МЛУ) в исследовании LY09 в Великобритании [16], которое рандомизировало пациентов по ABVD или двум различным МЛУ. При среднем сроке наблюдения 52 месяца не было отмечено различий в бессобытийной или общей выживаемости между группами лечения, но значительно больше побочных эффектов 3-4 степени было отмечено у пациентов, получавших МЛУ.В итальянском исследовании GISL [17] сравнивали ABVD, BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон) и ЦИК (циклофосфамид, ломустин, виндезин, мелфалан, преднизон, эпидастбинкристубицин, эпидастбинкристубицин и блеомицин) друг с другом. Разницы в общей выживаемости между группами не было, но режим BEACOPP показал статистически значимое улучшение 5-летней безболезненной выживаемости по сравнению с ABVD (81% против 65%). Однако BEACOPP был связан со значительно более высокой частотой анемии 3-4 степени (16% против 5%), нейтропении (54% против 34%) и инфекций (14% против 2%).

ABVD также сравнивали со Стэнфордским V, сокращенным (12 недель) режимом полихимиотерапии, разработанным для минимизации поздней токсичности химиотерапии для поздних стадий HL. Итальянское исследование с тремя группами, оценивающее ABVD, модифицированный Stanford V и MOPPEBVCAD, показало, что OS была лучше в группе ABVD по сравнению с модифицированным режимом Stanford [14] (90% против 82%). Тем не менее, исследование подверглось критике за неравномерное и отсроченное использование лучевой терапии в модифицированной группе Stanford V. В рандомизированном исследовании UK NCRI с участием 520 пациентов, доступном только в виде резюме, также сравнивалась химиотерапия Stanford V и ABVD [18].При медиане наблюдения 4 года предварительно запланированный промежуточный анализ не показал различий в PFS и OS между двумя группами. Легочная токсичность была выше в группе ABVD, в то время как другие токсические эффекты были более распространены в группе Stanford V. Данные этих различных клинических испытаний дают основание для принятия ABVD в качестве наиболее предпочтительного выбора лечения первой линии для HL.

Несмотря на то, что ABVD является наименее токсичным из имеющихся режимов химиотерапии для лечения HL, он все еще ассоциируется со значительными побочными эффектами.Типичная продолжительность цикла лечения составляет 28 дней, стандартные дозы препаратов представлены в таблице 1.


Лекарство Дозировка и способ применения Дни лечения

Доксорубицин 25 мг / м 2 IV 1 и 15
Блеомицин 10 мг / м 2 IV 1 и 15
Винбластин 6 мг / м 2 I.V 1 и 15
Дакарбазин 375 мг / м 2 IV 1 и 15

Наиболее частые острые побочные эффекты 3-4 степени тяжести этого режима по данным итальянского исследования GISL, включают нейтропению (34%), алопецию (31%), тошноту / рвоту (13%), анемию (5%), тромбоцитопению (3%), инфекции (2%), запор (2%). %) и мукозит (1%) [17]. Долгосрочные токсические эффекты химиотерапии ABVD включают легочную токсичность (8%), сердечную дисфункцию (3%) и вторичные злокачественные новообразования (4%) [13].

4. ABVD и нейтропения

Нейтропения — частое осложнение химиотерапии ABVD, но связанные с ней осложнения, включая фебрильную нейтропению (ФН), нейтропенический сепсис и смерть, встречаются гораздо реже. Частота нейтропении 3 или 4 степени — определяется критериями общей терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) как абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1,0–0,5 × 10 9 / л и <0,5 × 10 9 / л соответственно — в рандомизированных исследованиях с химиотерапией ABVD колеблется от 10 до 66% [13, 19, 20].Широкий диапазон возникновения этой проблемы, возможно, отражает различное количество циклов лечения, проведенных в этих исследованиях. В этих проспективных исследованиях частота фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса не указана. Частота инфицирования 3 степени (с нейтропенией или без нее) в исследовании CALGB составила 2% [10]. Дальнейшее исследование, проведенное онкологическим центром Memorial Sloan Kettering, показало, что частота госпитализаций из-за нейтропении у пациентов, получающих химиотерапию ABVD, составляет 8% [21].

Степень и продолжительность нейтропении напрямую связаны с частотой и тяжестью фебрильной нейтропении и инфекций [22]. Следовательно, нейтропения более высокой степени (степень 3 и 4) часто требует рассмотрения нескольких стратегий для предотвращения сопутствующих осложнений, а также для поддержания высокой интенсивности дозы. Подходы к этой проблеме широко варьируются, но основные стратегии, принятые для достижения этой цели, включают (1) отсрочку / модификации дозы (2) поддержку фактора роста (GF), (3) профилактическую антибактериальную терапию.

4.1. Модификации / задержки дозы

Модификация дозы широко использовалась в более ранних исследованиях, сравнивающих схемы MOPP с ABVD [10, 23]. В исследовании, опубликованном Canellos et al., Снижение дозы дакарбазина и винбластина на 75% осуществляется для количества лейкоцитов от 2,5 × 10 9 / л до 3,5 × 10 9 / л во время следующей дозы. . Все химиотерапевтические препараты отменялись, если количество лейкоцитов <2,5 × 10 9 / л. Несмотря на то, что значительное количество пациентов в схемах MOPP, требующих изменения дозы или отсрочки приема, более 80% пациентов в группе ABVD получали> 85% предполагаемой дозы доксорубицина.Аналогичным образом,> 80% соблюдение намеченной доставки лекарственного средства достигается при химиотерапии ABVD в других клинических испытаниях, что позволяет предположить, что лечение обычно хорошо переносится.

Исследования, оценивающие интенсивность дозы при химиотерапии HL на основе MOPP, показали, что введение полных доз без отсрочки лечения приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости [24, 25]. Однако точный уровень интенсивности дозы, необходимый для достижения этих лучших результатов, четко не определен [26].Также было показано, что в когорте пожилых пациентов со средним возрастом 72 года, получающих химиотерапию на основе ABVD, у тех, кто получил> 65% от предполагаемой интенсивности дозы химиотерапии, была лучшая причина специфической выживаемости (CSS) и общей выживаемости ( ОС) [27].

Некоторые из ограничений приведенных выше данных заключаются в том, что эти исследования основаны на более старых схемах химиотерапии, и точная интенсивность дозы химиотерапии ABVD, необходимая для улучшения выживаемости в HL, неизвестна. Гипотеза Голди-Колдмана предполагает, что результаты лечения рака улучшаются при своевременной доставке намеченных доз химиотерапии [28].Можно привести веские аргументы в пользу того, что при этом химиочувствительном злокачественном новообразовании еще более необходимо поддерживать высокую интенсивность дозы [29]. Практика обычных модификаций / отсрочек доз на основе изолированной нейтропении отменяет конечную точку своевременной доставки оптимальных доз. Тем не менее, эта стратегия по-прежнему является неотъемлемой частью нескольких дизайнов клинических испытаний в HL, и мы считаем, что этот подход нуждается в переоценке в будущем.

4.2. ABVD и поддержка фактора роста

В то время как большинство клинических испытаний на основе ABVD, начатых до введения GF, полагались на изменение дозы как на главную стратегию противодействия нейтропении, последующие исследования полагались на GF как на предпочтительный способ поддержания интенсивности дозы и предотвращения нейтропении -связанные осложнения [14, 16, 20, 21].Как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), так и гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) использовались для лечения нейтропении при химиотерапии рака, но ни один из них не превосходит другой [30]. В обзоре Кокрановского сотрудничества оценивалась роль колониестимулирующих факторов (как G-CSF, так и GM-CSF) в лечении злокачественных лимфом [31]. В обзор были включены 2607 пациентов из 13 рандомизированных контрольных исследований пациентов с HL и неходжкинской лимфомой (NHL).Относительный риск тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций был ниже, но отсутствие неудачного лечения (FFTF) и OS не улучшились с учреждением GF.

Несколько ретроспективных серий показывают, что факторы роста не требуются для поддержания высокой интенсивности дозы при лечении HL. Исследование, проведенное в Университете Айовы, показало, что ЛН развился только у 8 из 81 пациента, получивших в общей сложности 894 лечения (полупериоды) [32]. Поддержка GF использовалась по усмотрению клинициста в 58 из 187 (37%) курсов лечения, связанных с нейтропенией 3 или 4 степени в день лечения, а модификации дозы были выполнены в 29 (15.5%) этих обработок. Восемь из 9 эпизодов ФН развились у пациентов с АНК> 1,0 × 10 9 / л, ни один из которых не получал ГФ. Из 158 обработок, проведенных без модификации дозы, один эпизод FN произошел в 58 обработках, сопровождаемых G-CSF, и ни один эпизод из 100 обработок, проведенных без поддержки G-CSF. В этом исследовании сделан вывод о том, что нейтропеническая лихорадка встречается редко (1%) и не связана с количеством нейтрофилов в день лечения ABVD. В другом исследовании, проведенном Северо-Западным университетом, 61 из 84 проанализированных пациентов продолжили терапию полной дозой ABVD без задержки дозы или поддержки G-CSF, независимо от ДРП в день лечения [26].Следует отметить, что моноцитоз использовался в качестве индикатора неминуемого восстановления нейтрофилов, и было обнаружено, что он постоянно превышает нормальный диапазон на протяжении всех циклов лечения. Лихорадочная нейтропения была отмечена только в 3 из 682 процедур (0,44%), несмотря на большое количество сеансов лечения (58%), проведенных с АНК ≤1 × 10 9 / л в день лечения ABVD. Пятьдесят девять из этих пациентов достигли 99% целевой интенсивности дозы без поддержки GF, а продолжительность цикла и интенсивность дозы в этой группе статистически не отличались от группы сравнения из 23 пациентов, которые получали рутинный эмпирический G-CSF.Следует отметить, что почти все пациенты в профилактических целях получали триметоприм-сульфаметоксазол и флуконазол, которые могли оказывать защитное действие при системных инфекциях. Пятилетняя выживаемость без событий и общая выживаемость у пациентов, не получавших G-CSF, составляли 92,9% и 97,4%, соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими G-CSF.

Два последующих ретроспективных исследования, проведенных в Великобритании, также пришли к выводу, что подавляющее большинство пациентов завершили курс химиотерапии ABVD, как и планировалось, без GF.В исследовании Boleti and Mead 36 из 38 пациентов (95%) смогли завершить запланированную химиотерапию ABVD без какого-либо повышенного риска инфекционных эпизодов [33]. Около 79% пациентов имели один или несколько эпизодов нейтропении 3 или 4 степени, но частота фебрильной нейтропении составляла всего 0,57% от всех дней инъекций (два дня инъекций на цикл). В этом исследовании для лечения нейтропении, связанной с ABVD, не использовались ни GF, ни модификации дозы. Во втором исследовании Nangalia et al., Всего 263 лечения ABVD (131.5 циклов) доставлены 24 пациентам [34]. Ни один из этих пациентов не получал GF, и все пациенты получали полную дозу лечения, независимо от их ANC, при условии, что в день лечения не было обнаружено других цитопений или токсичности. У 47 и 18 процентов этих пациентов была нейтропения 3 и 4 степени соответственно, но частота ФН составила только 0,76%. Девяносто шесть процентов пациентов получили запланированное лечение без какого-либо снижения дозы из-за гематологической токсичности, что позволяет предположить, что можно безопасно и эффективно назначать химиотерапию ABVD независимо от количества нейтрофилов в день лечения, и что нейтропения — плохой заменитель FN.Результаты этих различных исследований суммированы в таблице 2. Побочные эффекты, связанные с фактором роста, хотя и незначительные, необходимо серьезно учитывать при начале терапии этими агентами. Отчет Мартина и др. предполагает повышенную частоту легочной токсичности блеомицина (BPT) у пациентов, получающих G-CSF, по сравнению с пациентами без G-CSF (26% против 9%) [35]. Те пациенты с ДГП имеют более низкую медианную 5-летнюю выживаемость по сравнению с здоровыми пациентами (63% против 90%). Кроме того, использование GF связано со значительными расходами, оценки которых сильно разнятся.В исследовании Evens et al. Чистая экономия на фармацевтических расходах на использование G-CSF в расчете на одного пациента оценивается примерно в 1800 долларов США [26].


Автор Количество проанализированных пациентов без Г-КСФ Пациенты с нейтропенией 4 степени (%) / лечение 1 % фебрильной нейтропении 2 % от лечение, поддерживаемое фактором роста DM 3 из-за нейтропении 3 или 4 степени

Chand et al. 81 43/7 1,0 6,5 15,5% всех обработок
Evens et al. 59 26 / NA 4 0,44 0 Нет
Boleti and Mead 28 37 / NA 0,57 0 Нет
Nangalia et al. al. 24 NA / 18 0,76 0 Нет

1.Процедуры представляют собой полупериоды, то есть две процедуры за цикл.
2. Частота фебрильной нейтропении в процентах от общего числа курсов лечения (полупериоды).
3. DM: модификация дозы.
4. NA: нет данных.

Руководящие принципы Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) рекомендуют использование колониестимулирующих факторов (CSF) в качестве первичной профилактики у пациентов с диагнозом> 20 % риска развития ФН при химиотерапии [36, 37].В рекомендациях ASCO дополнительно рекомендуются ГФ для вторичной профилактики в случае предшествующего нейтропенического осложнения. Эти и другие данные, упомянутые выше, показывают, что частота FN у пациентов, получавших ABVD, намного меньше 20%, что позволяет предположить, что первичная профилактика GF не показана этим пациентам. Дополнительные преимущества экономии затрат и минимизации токсичности являются веским аргументом в пользу отказа от колониестимулирующих факторов в качестве рутинной профилактики изолированной нейтропении при лечении ABVD.

5. ABVD и профилактическое использование антибиотиков

Другой стратегией предотвращения инфекционных осложнений, связанных с ФН и нейтропенией, является проведение профилактической антибактериальной терапии. Не существует рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), посвященных роли профилактических антибиотиков, исключительно у пациентов, получающих химиотерапию ABVD. Однако в нескольких РКИ, в которых участвовало большое количество пациентов с HD, сообщалось о преимуществах такого терапевтического вмешательства в предотвращении нейтропенических осложнений.

В исследовании GEMIMA Bucaneve et al. проанализировали 760 пациентов, получающих химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и острых лейкозов, у которых был повышенный риск развития длительной нейтропении (более 7 дней) [38]. Эти пациенты были разделены на две группы: с острым лейкозом и солидными опухолями или лимфомой, и были рандомизированы для получения перорального левофлоксацина или плацебо с начала химиотерапии до исчезновения нейтропении. В это исследование были включены в общей сложности 212 пациентов с неходжкинской лимфомой или лимфомой Ходжкина, но данные о точном количестве пациентов с HL и их режимах химиотерапии не были предоставлены.В обеих группах левофлоксацин, по сравнению с плацебо, был связан со значительно более низкой частотой нейтропенической лихорадки, микробиологически подтвержденных инфекций и бактериемии. Однако у пациентов, получавших антибактериальную терапию, не наблюдалось улучшения выживаемости.

В исследовании SIGNIFICANT Cullen et al. 1565 пациентов с различными солидными опухолями и лимфомами на химиотерапии были рандомизированы для получения левофлоксацина или плацебо в течение ожидаемого периода нейтропении [39]. Всего 59 пациентов (3.1%) имели HL, и большинство из них получали химиотерапию ABVD. Первичной конечной точкой была частота лихорадки, клинически подтвержденная как температура> 38 ° C.

У тех, кто получал левофлоксацин, была значительно меньшая частота эпизодов лихорадки по сравнению с плацебо (10,8% против 15,2%;). На каждые 100 пациентов, принимавших левофлоксацин с профилактической целью, было достигнуто сокращение на 38 дней госпитализации. Почти половина смертей, о которых сообщалось в исследовании, произошла в первый месяц химиотерапии, и при использовании антибиотиков не наблюдалось улучшения выживаемости.Данных об антибактериальной устойчивости возбудителей инфекции представлено не было. Примечательно, что у 38% пациентов, получавших левофлоксацин, лихорадка развивалась сверх ожидаемого времени нейтропении, что вызывает вопросы о предсказуемости надир нейтрофилов и сроках антибиотикопрофилактики.

Gafter-Gvili et al. сообщили о метаанализе 95 клинических испытаний, проведенных в период с 1973 по 2004 гг., в попытке определить роль профилактической антибиотикотерапии у пациентов, получающих химиотерапию по поводу различных злокачественных новообразований [40].Это исследование показало, что прием антибиотиков, особенно фторхинолонов, увеличивает выживаемость (относительный риск 0,52 (ДИ 0,35–0,77)). Существенным ограничением исследования является то, что у большинства пациентов в этих клинических испытаниях были гематологические злокачественные новообразования с конкурирующими причинами повышенного риска инфекции, а данные о смертности от всех причин отсутствовали в 10 из 50 испытаний, сравнивающих профилактику антибиотиками с отсутствием вмешательства. РКИ Bucaneve et al.и Cullen et al., у которых было большое количество пациентов с HL, не были включены в этот метаанализ. В последующих более мелких метаанализах четырех испытаний, сравнивающих фторхинолоны с плацебо у пациентов с солидными опухолями или лимфомой (включая испытания GEMIMA и SIGNIFICANT), авторы приходят к выводу, что флурохинолоны при использовании в качестве первичной профилактики, по крайней мере, в течение первого цикла химиотерапии. , дают преимущество в выживаемости [41].

Доля пациентов с HL в этих исследованиях невелика, и полная информация о получаемой ими химиотерапии недоступна.Ретроспективные данные показывают, что частота нейтропенических осложнений у пациентов, получающих химиотерапию ABVD, низкая (<1%). Следовательно, мы полагаем, что обычное профилактическое назначение антибиотиков этим пациентам не имеет значения.

6. Пациенты с нейтропенией, связанной с ABVD, и пациенты с ВИЧ

Пациенты с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) подвергаются повышенному риску развития HL. Хотя это и не заболевание, определяющее СПИД, заболеваемость HL у этих пациентов высока и даже выше в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [42].Симптомы «B» чаще наблюдаются у пациентов с ВИЧ-ассоциированной HL, которые часто находятся на поздних стадиях (стадии III и IV) и имеют худший прогноз по сравнению с пациентами с HL без ВИЧ-инфекции [43, 44]. Химиотерапия в этой популяции должна проводиться с особой осторожностью, ввиду ослабленного иммунитета у этих пациентов.

Нет доступных рандомизированных данных для подтверждения наилучшего режима химиотерапии для этих пациентов. В проспективном нерандомизированном исследовании 21 пациент с ВИЧ-ассоциированной HL получал химиотерапию ABVD с первичной профилактикой G-CSF, но без ВААРТ.Несмотря на профилактику Г-КСФ, у 52% пациентов развилась токсичность ≥ 3 степени. У шести пациентов (29%) развились оппортунистические инфекции во время химиотерапии, и 2 пациента умерли от инфекционных осложнений в течение 3 месяцев терапии. Медиана выживаемости составила 18 месяцев, что намного меньше, чем ожидалось при терапии ABVD для HL в общей популяции. Последующие испытания показали, что назначение ВААРТ вместе с химиотерапией связано с лучшими результатами [45]. В ретроспективном многоцентровом исследовании 62 пациента с ВИЧ-ассоциированной HL лечили ABVD и HAART, а G-CSF вводили 20% пациентов по усмотрению участвующих учреждений.Шесть пациентов (9,7%) умерли во время индукционной фазы химиотерапии, в основном от инфекционных осложнений. Пятилетние EFS и OS были на 71% и 76% соответственно ниже, чем ожидалось у пациентов с HL без ВИЧ-инфекции [46].

Очевидно, что включение ВААРТ вместе с химиотерапией ABVD улучшает выживаемость и снижает связанные с инфекцией осложнения у пациентов с ВИЧ-ассоциированной HL. Нет данных, подтверждающих роль первичной профилактики с помощью ГФ даже в этой популяции, но, учитывая их более высокую восприимчивость к инфекциям, было бы разумно рассмотреть возможность поддержки ГФ или профилактических антибиотиков в этой группе высокого риска.

7. Выводы

Лимфома Ходжкина прекрасно поддается лечению химиотерапией ABVD, что приводит к высокому уровню излечения. Чтобы добиться максимальной пользы от этой химиотерапии, важно поддерживать оптимальную интенсивность дозы. Тяжелая нейтропения — хорошо известное осложнение этого режима, которое теоретически может привести к повышенному риску заболеваемости и смертности от инфекционных осложнений. Существует большое разнообразие стратегий, адаптированных врачами для уравновешивания этих противоречивых приоритетов поддержания интенсивности дозы при одновременном предотвращении нейтропении и связанных с ней осложнений.Эти стратегии включают модификации доз и / или поддержку GF и / или профилактические антибиотики. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, хотя тяжелая нейтропения является обычным явлением при терапии ABVD, ФН и другие связанные с этим осложнения в этой ситуации редки. Пациенты могут безопасно продолжать химиотерапию ABVD при тяжелой нейтропении без других терапевтических вмешательств. Такой подход потенциально позволяет избежать легочной токсичности и снизить стоимость без потери терапевтической эффективности. В нескольких продолжающихся многоцентровых и международных исследованиях лимфомы Ходжкина в настоящее время используется «полная доза» ABVD без изменений нейтропении.Эти проспективные испытания должны подтвердить или опровергнуть выводы о безопасности ретроспективного анализа, описанные выше. Особые группы пациентов, такие как пациенты с ВИЧ, нуждаются в других сопутствующих мероприятиях, таких как ВААРТ, для уменьшения инфекционных осложнений. Хотя это и не было изучено оптимально, можно привести веские доводы в пользу назначения ГФ с профилактическими антибиотиками или без них в этой особой популяции с высоким уровнем инфекционных осложнений.

.