Содержание

Наследственные дефекты системы гемостаза. Геморрагические диатезы и беременность. Тромбофилия и беременность.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Наследственные геморрагические диатезы — группа врождённых заболеваний, проявляющихся количественной либо качественной патологией  сосудисто-тромбоцитарного или коагуляционного звеньев гемостаза, результатом которой бывает повышенная кровоточивость.

Термином «врождённая тромбофилия» обозначают предрасположенность к тромбозу вследствие генетических дефектов как противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической), так свертывающей системы крови.

СИНОНИМЫ

Наследственная (врождённая) коагулопатия (геморрагический диатез), наследственная (врождённая) тромбофилия.

КОД ПО МКБ-10
O99.1 Другие болезни крови и кроветворных органов и отдель-ные нарушения с вовлечением иммунного механизма, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Геморрагические диатезы достаточно распространенны в популяции. Частота болезни фон Виллебранда в популяции составляет 1%, гемофилии A — 0,01%, гемофилии B — 0,001%. Достаточно часто выявляют врождённые тромбоцитопатии и тромбоцитопении, доля которых среди всех наследственных геморрагических диатезов достигает 65%. Частота коагулопатий, обусловленных наследственным дефицитом фибриногена, протромбина, факторов V, VII, X, XI и XIII, в популяции составляет 1–2 случая на 1 млн.

Cамая частая причина высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими нарушениями, — резистентность фактора V к активированному протеину C. Лейденовскую мутацию фактора V отмечают у 15% населения Южной Швеции, у 1–10% жителей в различных регионах Франции. В то же время этого заболевания нет в Японии, среди местного населения Азии, Африки и Америки.

Мутацию гена протромбина обнаруживают примерно у 2–5% здорового населения. Распространенность этой патологии в Южной Европе составляет 3%, в Северной Европе — 1,7%.

Дисфибриногенемии — генетические нарушения строения молекулы фибриногена, наследуемые в основном аутосомно-доминантно. Патологические варианты фибриногена были названы в честь городов, в которых они были обнаружены (Европа, США).

Важное место среди причин генетической тромбофилии занимают генетические дефекты факторов антикоагулянтной и фибринолитической систем. Частота гетерозиготного носительства дефекта протеинов C и S в популяции варьирует от 28 до 63 случаев на 1 млн. Наследственный дефицит антитромбина, который наследуется аутосомно-доминантно, отмечают с частотой 200–500 случаев на 1 млн населения. Наследственные дефекты фибринолиза выявляют у 2–3% молодых пациентов с необъяснимыми тромбозами глубоких вен.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДЕФЕКТОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Геморрагические диатезы
• Болезнь фон Виллебранда.
• Наследственные тромбоцитопатии (тромбастения Глянцманна–Негели, синдром Бернара–Сулье, болезни пула накопления, синдром серых тромбоцитов и другие).
• Наследственные тромбоцитопении.
• Гемофилия A (дефицит фактора VIII).
• Гемофилия B (дефицит фактора IX) — болезнь Кристмаса.
• Гемофилия C (дефицит фактора XI) — синдром Розенталя.
• Парагемофилия (дефицит фактора V).
• Дефицит фактора X (синдром Стюарта–Прауэр).
• Недостаточность фактора VII (болезнь Александера).
• Недостаточность фактора XIII (болезнь Лаки–Лорана).
• Афибриногенемия.
• Дисфибриногенемии.
• Гипопротромбинемия.
• Недостаточность высокомолекулярного кининогена.
• Недостаточность прекалликреина (фактора Флетчеров).
• Недостаточность α2-антиплазмина.

Врожденная тромбофилия
• Мутация фактора V (лейденовская мутация).
• Мутация — 20210А в гене протромбина.
• Полиморфизм 455- /A в гене фибриногена.
• Наследственный дефицит протеина C.
• Наследственный дефицит протеина S.
• Наследственный дефицит антитромбина III.
• Полиморфизм C677T в гене N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы.
• Мутация гена цистатион(он) β-синтетазы.
• Полиморфизм PlА1/А2 в гене — pIIIa.
• Наследственный дефицит tPA.
• Полиморфизм 4- /5-  в гене PAI-1.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ (ПРИЧИНЫ И ТЕЧЕНИЕ)

Наследственные геморрагические диатезы

Этиологическим фактором служит наследственно обусловленный количественный дефицит или качественная недостаточность адгезивного гликопротеина фактора фон Виллебранда.

Гемофилии A и B — наследственно обусловленные заболевания, сцепленные с полом и проявляющиеся нарушением синтеза факторов VIII и IX соответственно. Болеют только мужчины. У женщин-носительниц генов гемофилии A и B, как правило, отмечают повышенный риск кровотечений при родах и послеродовом периоде. Гемофилия C (наследственный дефицит фактора XI) — редкое заболевание, не сцепленное с полом, доля которого среди всех наследственных коагулопатий не превышает 1%. Дебют гемофилии C, как правило, происходит при массивной посттравматической или послеоперационной кровопотере. Такие тяжёлые геморрагические синдромы, как афибриногенемия и наследственный дефицит протромбина, как правило, несовместимы с жизнью.

Наследственные тромбоцитопатии обусловлены врождённой недостаточностью рецепторного аппарата, дефектами накопления компонентов различных гранул, внутрилизосомального транспорта и образования ферментов, регулирующих функцию тромбоцитов. В результате нарушается адгезия тромбоцитов как к сосудистой стенке, так и к формирующемуся фибриновому сгустку. Это заболевание носит название тромбоастении Глянцманна–Негели.

Неспособность гигантских дегенеративных тромбоцитов вследствие отсутствия мембранного рецептора гликопротеина Ib к связыванию фактора фон Виллебранда и адгезии к повреждённой сосудистой стенке отмечают при синдроме Бернара–Сулье.

Врождённые тромбофилии

• Мутацию гена фактора V (лейденовская мутация), приводящую к резистентности к активированному протеину C, считают наиболее частой причиной высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими аномалиями. Данная мутация заключается в аминокислотной замене в молекуле фактора V в том месте, где происходит расщепление молекулы активированным протеином C. При эпизодах венозной тромбоэмболии у беременных данную патологию обнаруживают в 43,7% случаев (в контрольной группе — 7,7%). При сочетании мутации гена фактора V и гипергомоцистеинемии риск тромбоза увеличивается в 10–20 раз. Замедленная деградация фактора Va приводит к стабилизации протромбиназного комплекса (фактор Xa — фактор Va — фосфолипиды — ионы кальция) и увеличивает скорость образования тромбина. Резистентность к активированному протеину C обнаруживают у 78% женщин с венозными тромбозами при беременности, при этом лейденовскую мутацию отмечают лишь в 46%.

Причиной развития резистентности в остальных случаях, видимо, бывают другие мутации (Кембридж и Гонконг).

• Мутация протромбина — 20210A — вторая по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. При ней почти в 90% случаев выявляют повышенный уровень протромбина (как правило, выше 115%). Риск развития тромбоэмболии при наличии этой мутации возрастает в 3 раза, а у женщин с тромбоэмболическими осложнениями её обнаруживают в 16,9% случаев (в контрольной группе — у 1,3%). Частота комбинации лейденовской мутации гена фактора V и мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3% (в контрольной группе не отмечают). Наличие одновременно двух и более мутаций приводит к повышению риска тромбоза почти в 100 раз.

• Синдром «липких тромбоцитов» — третья по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. Заболевание связано с повышенной чувствительностью рецепторов тромбоцитов к индукторам агрегации. В развитии осложнений имеет значение стресс, сопровождающийся выбросом адреналина и активацией тромбоцитов. Полиморфизм гена А1/А2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину IIb/IIIa, по данным мета-анализа, приводит к незначительному (на 5–10%) увеличению риска тромбоза коронарных артерий.

• Большинство случаев значительной гипергомоцистеинемии (90–95%) обусловлено гомозиготным дефицитом цистатион(он) β-синтетазы, приводящим к нарушению трансформации гомоцистеина в цистатионин. В 5–10% случаев значительная гипергомоцистеинемия обусловлена врождённым нарушением превращения гомоцистеина в метионин в результате гомозиготного дефицита N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы, обнаруживаемого с частотой 0– 1,4%. Выявлена значительная связь между гипергомоцистеинемией и сосудистыми тромбозами различной степени выраженности (относительный риск возникновения венозного тромбоза составляет 2,5).

• Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10% больных c ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. В настоящее время описано свыше 160 различных мутаций протеина C. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7%, а в послеродовом периоде — 19%. У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина C отмечают неонатальную фулминантную пурпуру. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином или антиагрегантами и чаще заканчивается фатально. Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60% от нормального. В результате генетического дефекта протеина C нарушается основная функция активированного протеина C (кливаж (расщепление) фактора Va и фактора VIIIа, в результате которого происходит инактивация протромбиназы), что приводит к повышенному тромбобразованию.

• Наследственный дефицит протеина S был описан в 1984 г. У гетерозиготных носителей дефицит протеина S проявляется тромбозами глубоких вен, артериальными тромбозами, ТЭЛА, однако риск развития этих осложнений значительно ниже, чем при дефиците антитромбина или протеина C. У гомозиготных носителей развивается неонатальная фулминантная пурпура. Риск тромбозов при беременности при наличии дефицита протеина S достигает 6%, при сопутствующем дефиците протеина C — 3–10%, а в послеродовом периоде — 7–22% и 7–29% соответственно.

• Наследственный дефицит антитромбина описали в 1965 г. У 3–8% пациентов с ТЭЛА, тромбозами глубоких вен обнаруживают дефицит антитромбина. Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина составляет 18 и 33% соответственно. Риск тромбозов увеличивается при снижении биологической активности анти-тромбина до 50–70% в результате нарушения основной функции антитромбина — инактивации тромбина и большинства других факторов свертывания крови.

• Наследственные дефекты фибринолиза. Дефицит плазминогена обнаруживают у 2–3% молодых пациентов с тромбозами глубоких вен. Венозные тромбозы и ТЭЛА развиваются при активности плазминогена ниже 40% от нормы.

Наиболее частой генетически обусловленной причиной нарушения функций фибринолитической системы служит увеличение содержания PAI-1 в результате гомозиготного носительства аллеля 4- , что сопровождается повышением риска коронарных нарушений в 1,3 раза и способствует осложнённому течению беременности и послеродового периода.

Патогенез осложнений гестации

Адаптация системы гемостаза, развивающаяся у беременных и достигающая максимальной выраженности перед родами, способствует снижению частоты проявлений наследственных дефектов системы гемостаза, связанных со снижением свертываемости крови. Вместе с тем такие осложнения беременности и родов, как гестоз, HELLP-синдром, ПОНРП, эмболия ОВ протекают с развитием ДВС-синдрома, в связи с чем у женщин с врождённой коагулопатией возможна фатальная гипокоагуляция. Риск фатального нарушения свертываемости крови крайне высок у женщин с массивной акушерской кровопотерей, развившейся на фоне предлежания плаценты, шеечной и перешеечной беременности, разрыва матки.

Поскольку процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего формирования плаценты бывает результатом взаимодействия различных факторов свертывания крови, форменных элементов крови, эндотелиоцитов и трофобласта, наличие генетических дефектов системы гемостаза, приводящих к гиперагрегации и гиперкоагуляции, служит причиной нарушения имплантации и плацентации и способствует отложению фибрина и иммунных комплексов на мембране синцитиотрофобласта. Результатом нарушения инвазии трофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа бывают невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз, ПОНРП.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА (СИМПТОМЫ) ДЕФЕКТОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Для болезни фон Виллебранда характерны петехиальная сыпь, синяки, носовые, десневые, маточные, желудочно- кишечные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в полость крупных суставов. Наиболее тяжело протекает I триместр беременности, когда содержание фактора фон Виллебранда ещё не повышается, и поздний послеродовой период, во время которого характерно образование гематом и плохое заживление раневых поверхностей. У женщин с тромбоцитопатиями декомпенсация системы гемостаза, как правило, наступает во время родов. Возникают коагулопатические маточные кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаз. У носителей гена гемофилии, как правило, клинические проявления отсутствуют, но послеродовое коагулопатическое кровотечение может развиться при акушерских осложнениях и экстрагенитальной патологии.

Клиническими проявлениями наследственной тромбофилии служат тромбоэмболические осложнения в молодом возрасте, венозные тромбозы у лиц без видимых факторов риска (травма, операция, длительная иммобилизация), артериальные тромбозы, атипичная локализация тромбозов (мезентериальные, каротидные, в головном мозге), тромбозы мелких вен кожи, мигрирующие и рецидивирующие тромбозы, инсульты и инфаркты в молодом возрасте, тромбозы на фоне приёма гормональных контрацептивов и при беременности. Физиологические изменения в системе гемостаза, предрасполагающие к гиперкоагуляции, способствуют манифестации врождённых тромбофилий при беременности.

ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ

Геморрагические диатезы при беременности проявляются маточными кровотечениями, коагулопатическими кровотечениями в последовом и раннем послеродовом периоде, гематомами влагалища и послеоперационного шва после оперативного родоразрешения, поздними послеродовыми кровотечениями. Как правило, у 35% женщин с геморрагическими диатезами при беременности происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды. С такой же частотой развивается гестоз. Чаще наблюдают ПОНРП с массивным кровотечением.

У беременных с врождённой тромбофилией чаще отмечают привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, хроническую плацентарную недостаточность и гипотрофию плода, гестоз, HELLP-синдром, ПОНРП, послеродовые и послеоперационные тромбоэмболические и гнойно-септические осложнения.

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

При сборе анамнеза обращают внимание на семейный характер заболевания, ранний возраст появления симптомов, связь выраженности клинической картины с травмами, операциями, менархе, приёмом оральных контрацептивов и беременностью.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Особенностей нет.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

У беременных с геморрагическими диатезами отмечают следующие изменения:
• Снижение количества тромбоцитов ниже 150×109/л, обнаружение их аномальных форм.
• Увеличение времени кровотечения по Айви.
• Нарушение индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием различных индукторов: АДФ, адреналина и ристомицина.
• Снижение содержания и активности фактора фон Виллебранда.
• Увеличение АЧТВ (при дефиците фибриногена, протромбина, VIII, IX, X, XI, XII факторов свертывания крови).
• Удлинение протромбинового времени, что характерно для дефицита фибриногена, протромбина, V, VII, X факторов свертывания крови.
• Снижение концентрации фибриногена в крови.
• Снижение содержания различных факторов свертывания крови.

Заподозрить тромбофилию можно на основании результатов общепринятых коагулогических тестов. Характерные признаки:
• Гиперфибриногенемия.
• Укорочение коагуляционных тестов, активированное время рекальцификации, АЧТВ.
• Тромбоцитопения, увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов (с АДФ, адреналином).
• Повышение содержания β-тромбоглобулина, фактора IV тромбоцитов в крови.
• Уменьшение уровня антитромбина и протеина C в крови.
• Снижение концентрации плазминогена, тканевого активатора плазминогена, увеличение содержания ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа в крови.
• Увеличение содержания маркёров дисфункции эндотелия (фактора фон Виллебранда, фибронектина и др.) в крови.
• Микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Для диагностики тромбофилии рекомендовано также исследование её прямых маркёров в крови: комплекса тромбин—антитромбин, F 1+2 фрагментов протромбина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, D-димера, плазмин—α2-антиплазминового комплекса, внутрисосудистой и спонтанной агрегации тромбоцитов.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Инструментальные исследования назначают при развитии осложнений.
• При подозрении на кровоизлияние в головной мозг проводят МРТ, на внутрисуставное кровотечение — артроскопию.
• При тромбозах глубоких вен нижних конечностей, тромбозах вен таза, ТЭЛА необходимо: УЗИ в допплеровском режиме, рентгенологическое исследование лёгких, ангиопульмонография, ЭКГ.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Врождённые нарушения системы гемостаза необходимо дифференцировать с приобретёнными. Самой частой причиной приобретённой тромбоцитопении бывает идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), обусловленная аутоиммунными нарушениями, доля которой составляет 90% от всех тромбоцитопений (см. главу «Беременность и болезни крови»). Заболевание связано с образованием антитромбоцитарных АТ, важную роль в выработке которых играет селезёнка, и манифестируется появлением петехиальной сыпи, лёгким образованием синяков, носовыми и десневыми кровотечениями а также мено- и метрорагиями. У 2/3 женщин с аутоиммунной тромбоцитопенией при беременности наблюдается ухудшение течения заболевания, в связи с чем часто приходится прибегать к искусственному прерыванию беременности по медицинским показаниям либо к досрочному родоразрешению с одновременной спленэктомией. Дифференциально-диагностическим признаком аутоиммунной тромбоцитопении служит также положительный эффект от терапии глюкокортикоидами и усугубление тромбоцитопении при переливании донорских тромбоцитов, в связи с чем при иммунной тромбоцитопении трансфузии свежезамороженной плазмы и криопреципитата противопоказаны.

Дифференциальную диагностику геморрагических диатезов, обусловленных снижением активности факторов свертывания, следует проводить с нарушением синтеза факторов свертывания, для образования которых необходим витамин K (протромбина, VII, IX, X факторов), в результате алиментарного авитаминоза, нарушения всасывания жирорастворимого витамина K, введения антагонистов витамина K (антикоагулянтов), патологии печени, а также образования аутоантител к факторам свертывания после массивных и частых гемотрансфузий.

Самой частой причиной приобретённой тромбофилии бывает АФС — симптомокомплекс, включающий наличие антифосфолипидных АТ, артериальных и венозных тромбозов, невынашивание беременности, иммунную тромбоцитопению и/или неврологические расстройства. Тромбофилическое влияние антифосфолипидных АТ обусловлено нарушением функционирования противосвертывающей системы: повреждениями в системе протеина C, вытеснением аннексина V c поверхности клеточной мембраны эндотелия и синцитиотрофобласта, нарушением образования тканевого активатора плазминогена, повреждением мембран эндотелия и индукцией синтеза тканевого фактора, снижением активности антитромбина, подавлением образования простациклина эндотелием и изменением функционального состояния тромбоцитов.

Приобретённый дефицит протеина C и антитромбина может возникнуть при ДВС-синдроме, заболеваниях печени вследствие дефицита витамина K, при инфекциях, злокачественных новообразованиях, гемолитико-уремическом синдроме.

Показания к консультации других специалистов

При подозрении на врождённые нарушения системы гемостаза показана консультация гематолога, а при подтверждении диагноза — диспансерное наблюдение в специализированном учреждении.

Пример формулировки диагноза
• Роды II, срочные. Гестоз лёгкой степени. Диффузный нетоксический зоб, эутиреоз. Врождённая дисфибриногенемия.
Коагулопатическое кровотечение в раннем послеродовом периоде.
• Роды I, срочные. Гестоз лёгкой степени. ПОНРП. Острая гипоксия плода. Врождённая тромбофилия (по трём факторам).

ЛЕЧЕНИЕ ДЕФЕКТОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

• Профилактика осложнений беременности (невынашивания, гестоза, ПОНРП).
• Лечение акушерской и сопутствующей экстрагенитальной патологии.
• Устранение факторов риска развития тромбозов: предупреждение замедления и нарушения кровообращения, его восстановление, назначение патогенетической профилактики тромбозов (предупреждение внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и активации свертывания крови, восстановление антитромботической активности стенки сосудов).
• Достижение оптимальных для эффективной остановки послеродового кровотечения гемостазиологических показателей.
• Профилактика послеродовых и послеоперационных осложнений.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Нарушение венозного кровотока у беременных с наследственной тромбофилией корригируют с помощью лечебных компрессионных трикотажных изделий. Не менее важным для беременных, которым предстоит оперативное вмешательство, считают проведение мероприятий по борьбе с гиподинамией (лечебная физкультура, комплекс спортивных упражнений).

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения повышенной кровоточивости у женщин с легкими формами болезни фон Виллебранда показан десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина), который способствует увеличению концентрации фактора фон Виллебранда и фактора VIII в крови благодаря их выделению из эндотелиальных клеток.

У беременных с врождёнными тромбофилиями с целью ликвидации венозного застоя назначают диосмин и препарат растительного происхождения антистакс, обладающие венотонизирующим, ангиопротекторным действием.

У беременных с гиперкоагуляционным синдромом на фоне врождённой тромбофилии препаратами выбора считают низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины при беременности не оказывают какого-либо отрицательного действия на плод или мать. По данным многоцентровых рандомизированных исследований, при использовании низкомолекулярных гепаринов в малых и промежуточных дозах (менее 75 и 75–150 анти-Ха ед/кг массы тела в сутки соответственно) клинически значимых геморрагических проявлений во время беременности и родов не отмечали. Применение варфарина возможно лишь во II триместре беременности у женщин с искусственными клапанами сердца.

В клинической практике для лечения тромбофилий и профилактики тромбоэмболических осложнений широко применяют антиагреганты. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений назначают дипиридамол. Он потенцирует антиагрегантное действие простациклина, индуцирует биосинтез интерферона, не обладает эмбриотоксическим действием, улучшает плацентарный кровоток. Применение дипиридамола в I и во II триместрах беременности приводит к активизации ангиогенеза. Лекарственное средство назначают в дозе 25 мг 3 раза в сутки курсом 21 сутки при врождённой тромбофилии, сопровождающейся повышенной агрегацией тромбоцитов, и при АФС.

К широко применяемым в акушерской практике антиагрегантам относят ацетилсалициловую кислоту. Результатами мета-анализа и рандомизированных исследований доказано, что применение этого лекарственного средства во II– III триместрах беременности в низких дозах (60–150 мг/сут) безопасно для матери и плода.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Как правило, хирургический гемостаз неэффективен без адекватной заместительной терапии компонентами свертывающей системы крови.

Хирургическое лечение показано при абсцедировании тромбофлебита поверхностных вен конечностей, рецидивирующем тромбозе геморроидальных вен. При восходящем тромбозе глубоких вен нижних конечностей показана постановка титанового кава-фильтра. При артериальном тромбозе сосудов конечностей или паренхиматозных органов необходим лекарственный тромболизис либо хирургическая тромбэктомия.

Профилактика и прогнозирование осложнений гестации

Беременным с наследственными нарушениями системы гемостаза с целью профилактики невынашивания, развития плацентарной недостаточности, гестоза и ПОНРП назначают фолиевую кислоту, антиоксиданты, а при тромбофилии — гепариноиды (сулодексид).

Особенности лечения осложнений гестации

Лечение осложнений гестации по триместрам

В критические сроки по невынашиванию, после 16 недель, назначают лекарственные средства, снижающие тонус матки (β-адреномиметики). Введение антикоагулянтов, дезагрегантов, нестероидных противовоспалительных средств, аналгетиков беременным с геморрагическими диатезами противопоказано.

В I и II триместрах беременности женщинам с тромбофилией наряду с обычной терапией угрозы прерывания беременности и профилактики невынашивания показаны препараты фолиевой кислоты, антикоагулянты и антиагреганты.

Беременных с гестозом и хронической плацентарной недостаточностью на фоне врождённой тромбофилии считают группой высокого риска по возникновению ПОНРП и HELLP-синдрома. Лечение гестоза и хронической плацентарной недостаточности у беременных с тромбофилией проводят по общепринятым схемам с обязательным назначением эндотелиомодулирующих препаратов (сульфат магния, нитраты для вазодилатации), лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (антикоагулянты и антиагреганты), а также антиоксидантов и гепатопротекторов (эссенциальные фосфолипиды).

Лечение осложнений в родах и послеродовом периоде

• Болезнь фон Виллебранда. Показана заместительная терапия препаратами, содержащими фактор фон Виллебранда/фактор VIII: антигемофильная плазма, фактор свёртывания крови VIII (одна доза содержит 200 ЕД фактора VIII) и концентрат фактора VIII. Как правило, в I периоде родов (до открытия на 6–7 см) необходимо ввести 3– 6 доз криопреципитата. При плановом родоразрешении путём операции КС заместительную терапию начинают за 1– 2 сут. Начальная доза составляет не менее 3–6 доз криопреципитата, затем вводят по 2–3 дозы криопреципитата каждые 2 сут в течение 5–7 дней. Антигемофильную плазму применяют в разовой дозе 10–15 мл/кг массы тела и в суточной дозе 30–50 мл/кг массы тела, разделенной таким образом, чтобы первая доза была в 1,5 раза больше двух последующих. Перед оперативным родоразрешением назначают также преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела. Беременным, роженицам и родильницам с болезнью фон Виллебранда противопоказаны антикоагулянты, антиагреганты, декстраны, нестероидные противовоспалительные средства и аналгетики. Противопоказана также ранняя выписка в связи с возможной отсроченностью осложнений (после родов – не менее 12–15 дней, после КС – не менее 15–20 дней).

• При врождённых тромбоцитопатиях во II и III периоде родов и при КС проводят переливание препаратов, содержащих нормальные тромбоциты (тромбовзвесь). Противопоказаны антикоагулянты и дезагреганты.

• Врождённые коагулопатии. Патогенетической считают заместительную терапию факторами свертывания крови, дефицит которых отмечают у пациентки.
—  Носителям дефектного гена фактора VIII (гемофилии A) с профилактической целью вводят в I периоде родов одну дозу криопреципитата или 200 ЕД фактора VIII.
—  Носителям гена гемофилии B также показано введение в родах одной дозы криопреципитата.
—  При врождённой недостаточности фактора XI (гемофилия C) назначают свежезамороженную плазму или концентрат фактора XI в родах и в первые дни после родоразрешения.
—  Риск акушерских кровотечений при парагемофилии (врождённой недостаточности фактора V) очень высок у гомозигот. Для профилактики кровотечений в родах и при оперативном родоразрешении, а также в течение недели после родоразрешения вводят криопреципитат по 2–3 дозы либо свежезамороженную плазму в дозе 20–25 мл/кг массы тела.
—  При болезни Александера (врождённый дефицит фактора VII) показаны трансфузии 800 мл свежезамороженной плазмы в родах и послеродовом периоде либо рекомбинантный фактор VII.
—  При синдроме Стюарта–Прауэр (врождённая недостаточность фактора X) риск акушерских кровотечений также крайне высок. Назначают свежезамороженную плазму в дозе 10–15 мл/кг массы тела в сутки в родах и ежедневно в течение недели после родов.

• В родах и в послеродовом периоде у женщин с тромбофилией проводят профилактику венозного застоя в венах нижних конечностей путём применения компрессионного трикотажа. После оперативного родоразрешения показан комплекс лечебной физкультуры. У родильниц с тромбофилией обязательна профилактика гнойно-септических и тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами и антиагрегантами. Показано назначение низкомолекулярных гепаринов (надропарин кальций в дозе 0,3–0,6 мл/сут подкожно) в течение 5–10 сут, дипиридамола по 25 мг 3 раза в сутки в течение 14–21 сут, ацетилсалициловой кислоты в дозе 1 мг/кг массы тела в течение длительного времени, фолиевой кислоты и витаминов группы B.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При развитии массивного акушерского кровотечения у женщины с геморрагическим диатезом инфузионно- трансфузионную терапию следует проводить совместно со специализированной гематологической бригадой.

Наличие артериального и венозного тромбоза служит показанием для совместного ведения беременной с хирургом и ангиологом, а неврологической симптоматики — с неврологом и окулистом.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Госпитализация показана на сроке до 12 недель беременности в гематологическое отделение многопрофильного стационара для решения вопроса о возможности пролонгирования беременности, а в дальнейшем при возникновении осложнений беременности и в критические сроки по невынашиванию – в гинекологическое отделение многопрофильного стационара и специализированный родильный дом. Родоразрешение проводят только в специализированном родовспомогательном учреждении, в котором есть врач-гематолог и собственное отделение переливания крови, куда беременную следует направить не позже 38 недель гестации.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Оценку эффективности лечения проводят по показателям системы гемостаза.

Содержание фактора VIII, обеспечивающее гемостаз у женщин с болезнью фон Виллебранда, соответствует 50% от нормы. Гемостатический эффект достигают при следующих уровнях факторов свертывания крови (от нормы): протромбина — 40–50%, фактора V — 30%, фактора VII — 10–20%, фактора X — 50%, фактора XI — 20% и выше. При концентрации тромбоцитов менее 50×109/л возникают петехии, а ниже 10×109/л — спонтанные кровотечения различной локализации.

Критериями эффективности лечения гиперкоагуляционного синдрома при врождённой тромбофилии служат исчезновение прямых маркёров внутрисосудистого свертывания крови (D-димер), нормализация содержания основных естественных антикоагулянтов (антитромбин, протеин C), показателей дисфункции эндотелия (фактор фон Виллебранда), параметров агрегационной активности тромбоцитов.

Кроме того, показателем эффективности лечения считают отсутствие осложнений в течении беременности, родов и в послеродовом периоде, а также удовлетворительное состояние плода и новорождённого.

ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

При наследственных дефектах системы гемостаза предпочтительно родоразрешение через естественные родовые пути в срок родов. При геморрагических диатезах досрочное родоразрешение, так же как и родоразрешение путём операции КС, проводят только по акушерским показаниям.

При врождённой тромбофилии показаниями к оперативному родоразрешению служат флоттирующие тромбы глубоких вен таза и нижних конечностей, выраженное варикозное расширение вен влагалища и промежности, острый тромбоз геморроидальных вен, артериальные тромбозы, нарушения мозгового кровообращения и ТЭЛА при беременности.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

• При повышенной кровоточивости либо при тромбозах, возникающих беспричинно или после любых оперативных вмешательств, а также связанных с приёмом гормональных контрацептивов или беременностью, необходимо развёрнутое исследование свертывающей системы крови и обследования на генетические нарушения системы гемостаза.

• Неоднократные неудачи ЭКО, привычное невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз, ПОНРП — показания для обследования на генетическую тромбофилию.

• При диагностики наследственных дефектов системы гемостаза показана консультация гематолога, регулярное исследование показателей свертывающей системы крови при беременности, наблюдение и родоразрешение в специализированном родовспомогательном учреждении.

Другие нарушения свертываемости. Код по МКБ-10 D68

D68.0

Болезнь Виллебранда

Ангиогемофилия

Дефицит фактора VIII с сосудистым нарушением

Сосудистая гемофилия

Исключены:

  • ломкость капилляров наследственная (D69.8)
  • дефицит фактора VIII:
    • БДУ (D66)
    • с функциональным нарушением (D66)

D68.1

Наследственный дефицит фактора XI

Гемофилия С

Дефицит предшественника тромбопластина плазмы

D68.2

Наследственный дефицит других факторов свертывания

Врожденная афибриногенемия

Дефицит:

  • AC-глобулина
  • проакцелерина

Дефицит фактора:

  • I [фибриногена]
  • II [протромбина]
  • V [лабильного]
  • VII [стабильного]
  • X [Стюарта-Прауэра]
  • XII [Хагемана]
  • XIII [фибринстабилизирующего]

Дисфибриногенемия (врожденная)

Гипопроконвертинемия

Болезнь Оврена

D68.3

Геморрагические нарушения, обусловленные циркулирующими в крови антикоагулянтами

последние изменения: January 2001

Кровотечение во время длительного использования антикоагулянтов

Гипергепаринемия

Повышение содержания:

  • антитромбина
  • анти-VIIIа
  • анти-IXа
  • анти-Xа
  • анти-XIа

При необходимости идентифицировать использованный антикоагулянт используют дополнительный код внешних причин (класс XX).

Исключены: длительное использование антикоагулянтов без кровотечения (Z92.1)

D68.4

Приобретенный дефицит фактора свертывания

Дефицит фактора свертывания вследствие:

  • заболевания печени
  • недостаточности витамина K

Исключена: недостаточность витамина K у новорожденного (P53)

D68.5

Первичная тромбофилия

добавлено: January 2010

Cопротивления к активированному протеину C [мутация фактора V Лейден]

Недостаточность:

  • антитромбина
  • белка C
  • белка S

Мутация гена протромбина

D68.6

Другая тромбофилия

добавлено: January 2010

Синдром антикардиолипина

Антифосфолипидный синдром

Наличие волчаночного антикоагулянта

Исключены:

  • диссеминированное внутрисосудистое свертывание (D65)
  • гипергомоцистеинемия (E72.1)

D68.8

Другие уточненные нарушения свертываемости

последние изменения: January 2010

D68.9

Нарушение свертываемости неуточненное

причины, симптомы, диагностика и лечение

Тромбофилия

Тромбофилия – это предрасположенность к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации. Заболевание обусловлено генетической или приобретенной патологией клеток крови или дефектами свертывающей системы крови. Клинически тромбофилия проявляется множественными тромбозами самой разной локализации. Повторяющиеся тромбозыв анамнезе пациента должны навести врача на мысль о наличие тромбофилии, что может быть подтверждено исследованиями крови и системы свертывания. Лечение тромбофилии зависит от ее вида. Как правило, применяются тромболитики, антикоагулянты и дезагреганты.

Общие сведения

Тромбофилия – заболевание системы крови, проявляющееся в нарушении гемостаза и склонности к тромбообразованию. Проявлениями тромбофилии служат множественные и рецидивирующие тромбозы различной локализации, часто возникающие после физического перенапряжения, хирургического вмешательства, травмы, в связи с беременностью. Последствиями тромбофилии служат тромбозы глубоких вен, инфаркт миокарда, почки, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, нередко приводящие к летальному исходу.

Тромбофилия – широко распространенная патология. По утверждению некоторых авторов, теми или иными формами тромбофилии страдает около 40% взрослого населения. Отмечается постоянный рост количества тромбозов, обусловленный целым рядом факторов: «старением» населения, гиподинамией, наличием хронических заболеваний и т.д.

Тромбофилия — это заболевание, относящееся к нескольким областям медицины. Изучением нарушений свойств крови при тромбофилии занимается гематология, диагностикой и лечением тромбозов венозных сосудов — флебология, а удаление тромбов из артериальных сосудов производят сосудистые хирурги.

При образовании тромба нарушается нормальный кровоток, что может приводить к развитию опасных осложнений. Тромбоз сосудов мозга может стать причиной ишемического инсульта, тромбоз коронарных сосудов обуславливает развитие инфаркта миокарда, при тромбозе основных артерий конечностей возникает угроза омертвения тканей, приводящая к ампутации.

Тромбоз вен и артерий брыжейки кишечника (мезентериальных сосудов) вызывает некроз кишечника и развитие перитонита вследствие перфорации омертвевшего участка кишки. Микротромбозы сосудов плаценты могут привести к нарушению питания плодного яйца и самопроизвольному аборту.

При тромбозе глубоких вен нижних конечностей возникает опасность закупорки легочной артерии оторвавшимся тромбом (тромбоэмболия легочной артерии), а в отдаленном периоде увеличивается риск развития хронической венозной недостаточности. По данным международной статистики, количество тромбозов глубоких вен нижних конечностей постоянно растет. В настоящее время частота обращения по поводу флеботромбозов составляет 150 случаев на 100 тыс. человек в год.

Тромбофилия

Причины

Риск развития тромбофилии увеличивается при наличии генетической предрасположенности (наследственные тромбофилии), некоторых приобретенных заболеваниях крови (тромбоцитозы, этитремия, антифосфолипидный синдром), атеросклерозе, злокачественных новообразованиях, мерцательной аритмии, варикозном расширении вен нижних конечностей, ряде аутоиммунных заболеваний, артериальной гипертензии.

Вероятность развития тромбофилии возрастает после перенесенного инсульта или инфаркта. Риск образования тромбов увеличивается после травм и хирургических вмешательств, при продолжительной малоподвижности, при ожирении, в период беременности, при приеме гормональных контрацептивов. Фактором риска является курение. Тромбофилия чаще развивается у пациентов старших возрастных групп.

Классификация

Можно выделить две основные группы тромбофилий.

1. Тромбофилии, обусловленные нарушением клеточного состава и реологических свойств крови. К развитию этой группы тромбофилий приводят следующие состояния:

2. Тромбофилии, возникающие вследствие первичных нарушений гемостаза. К этой группе относятся состояния, обусловленные избытком или недостатком факторов свертывания.

Все виды нарушений состава крови и дефекты свертывающей системы крови могут быть как врожденными, так и приобретенными.

Симптомы тромбофилии

Клинические проявления тромбофилии при образовании конкретного тромба зависят от места поражения, степени нарушения кровообращения и наличия сопутствующей (фоновой) патологии. О тромбофилии свидетельствуют множественные тромбозы различной локализации, инфаркты органов, развивающиеся у относительно молодых пациентов, тромбоэмболии в бассейне легочной артерии.

Диагностика

Диагноз тромбофилии выставляется на основании склонности к рецидивирующему образованию тромбов различной локализации, семейной истории (наследственная предрасположенность), характерных результатах лабораторных анализов. Пациенты с венозными тромбозами, как правило, обращаются за помощью к флебологу. Наличие повторных тромбозов в анамнезе позволяет врачу заподозрить тромбофилию и назначить проведение соответствующих лабораторных исследований. Лабораторные тесты проводятся в два этапа. Вначале определяются наиболее распространенные виды и группы тромбофилий, затем выполняются подтверждающие узкоспециализированные исследования.

Лечение тромбофилии

При лечении тромбофилии зачастую необходимо одновременно решать две задачи: принимать меры по борьбе с тромбозами и проводить терапию основного заболевания, которое привело к рецидивирующему образованию тромбов. Лечение тромбозов заключается в назначении тромболитиков и антикоагулянтов.

При тромбофилиях, обусловленных нарушением клеточного состава и реологических свойств крови пациентам назначают дезагреганты и антикоагулянты (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота). Применяется гирудотерапия (лечение пиявками) различные методики гемодилюциии (тромбоцитоферез, эритроцитоферез).

В терапии тромбофилии, обусловленной дефицитом антикоагулянтов и факторов свертывания, используются струйные переливания больших количество свежей или свежезамороженной плазмы. При некоторых болезнях, способствующих развитию тромбофилии (болезнь Мошкович, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) для спасения жизни больных требуется быстрое заменное переливание крови (массивный плазмаферез в сочетании со струйным введением свежезамороженной плазмы).

Профилактика

Своевременное предупреждение и лечение тромбофилии становится возможным при раннем выявлении лиц с предрасположенностью к образованию тромбов. Необходимо устранять факторы, способствующие развитию заболевания (длительное охлаждение, ожирение, чрезмерные физические нагрузки, гипокинезия). Не следует принимать гормональные противозачаточные средства и проводить внутривенные манипуляции без назначения врача.

Тромбофилия при беременности — причины, симптомы, диагностика и лечение

Тромбофилия при беременности

Тромбофилия при беременности — это аномалия свёртывающей системы крови, которая во время гестации часто приводит к тромбозам. Основными симптомами тромбофилии являются тромбофлебиты, острые артериальные и венозные тромбоэмболии, поражение сосудистых сплетений. Вследствие патологии часто возникают нарушение плодового кровотока и повреждения в плаценте. К основным методам диагностики тромбофилии относятся лабораторное определение показателей гемостаза и специфических антител, генетическое исследование. Специфическое лечение предполагает использование антикоагулянтных препаратов.

Общие сведения

Тромбофилия — это гематологический синдром, характеризующийся склонностью к тромбообразованию. Патология обычно проявляется при наличии провоцирующих факторов (во время беременности, приёма пероральных контрацептивов, в послеродовом периоде). Тромбофилия диагностируется у 4% беременных. Чаще всего (в 20-25% случаев) она сопровождает антифосфолипидный синдром. Актуальность своевременного распознавания и профилактики тромбофилии в акушерстве заключается в том, что это состояние становится причиной осложнений беременности в 3—80%.

Тромбофилия при беременности

Тромбофилия при беременности

Причины тромбофилии

Выделяют наследственную и приобретённую тромбофилию. Наследственная тромбофилия вызвана врождёнными нарушениями в свёртывающей системе крови, обусловленными генетическими мутациями. Носительство аномальных генов в отсутствии провоцирующего фактора (беременности) может никак себя не проявлять. К наследственным тромбофилиям относятся:

  • Дефицит антитромбина III. Его основная функция — инактивация факторов свёртывания и тромбина, что останавливает процесс формирования кровяного сгустка. Дефицит образования или синтез малоактивного антитромбина — довольно редкая патология, встречается в 0,1%. Риск осложнений беременности составляет 50%.

  • Гетерозиготная мутация Лейдена. При данной патологии свёртывающий фактор V (Лейдена) становится устойчивым к действию ферментов и активно способствует образованию тромбов. Выявляется в 4% случаев, вызывает осложнения у 6% беременных.

  • Гомозиготная мутация Лейдена. Является наиболее опасной из тромбофилий — осложнения беременности возникают в 80% случаев. В популяции встречается редко, не более чем у 0,002%.

  • Дефицит протеина S или протеина С. В норме эти ферменты разрушают факторы свёртывания, препятствуя тромбообразованию. Патология встречается редко (в 0,5% случаев) и проявляется с детства. Осложнения при беременности достигают 10%.

  • Повышение уровня протромбина. Генные мутации приводят к увеличению протромбина в плазме крови, что запускает процесс патологической свёртываемости. В гетерозиготой форме встречается в 3% и даёт осложнения в 3% случаев. В гомозиготной форме — патология редкая (0,01%) , но с высоким риском осложнений (30%).

К приобретённым формам тромбофилии относится антифосфолипидный синдром, при котором повышение свёртываемости обусловлено наличием антител к собственным клеткам организма. Также повышенный риск тромбозов при беременности связан с ВИЧ-инфекцией. При этом появлению тромбов способствует как само заболевание, так и антиретровирусная терапия.

Патогенез

Во время имплантации эмбрион повреждает эпителий и сосуды слизистой оболочки матки. Материнский организм вынужден адаптироваться путём различных перестроек, чтобы не допустить кровотечения. Одним из способов адаптации является активация процесса свёртывания крови. Это нормальная защитная реакция. Если же у беременной имеется тромбофилия, возникает чрезмерное свёртывание. Это приводит к образованию тромбов в сосудах. В результате повреждаются ворсины хориона, нарушается процесс имплантации эмбриона, развиваются осложнения беременности.

Тромбофилия при беременности

Симптомы тромбофилии при беременности

В период гестации тромбофилия способствует возникновению тромбозов. Симптоматика отличается в зависимости от локализации тромба, степени нарушения кровотока и диаметра сосуда. К наиболее частым осложнениям относится тромбоз нижних конечностей (тромбофлебит). Характерными признаками являются изменение цвета кожи по ходу повреждённой вены, повышение местной температуры, ощущение распирания и давящей боли. При ощупывании обнаруживается уплотнение в месте поражённого участка, двигательная активность нарушена из за сильной болезненности и судорог.

Тромбоз в сосудах плаценты может стать причиной тяжёлого гестоза, который сопровождается высоким артериальным давлением, массивными отёками нижних конечностей, рук, передней брюшной стенки, головными болями. Беременные жалуются на снижение количества суточной мочи, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами. На поздних сроках беременности, а также в течение 2-3 дней после родов на этом фоне может развиться эклампсия — отёк мозга с судорожным синдромом и потерей сознания.

Опасным состоянием является тромбоз ветвей лёгочной артерии. К характерным симптомам относятся ощущение нехватки воздуха, одышка, сухой кашель с хрипами. При дыхании возникают боли в грудной клетке, кожа становится бледной или синюшной. Это может сопровождаться обморочным состоянием, рвотой, перебоями в сердце. Все виды тромбозов, возникающие во время беременности на фоне тромбофилии, нуждаются в неотложной медицинской помощи.

Осложнения

Тромбофилия в период беременности становится причиной тяжёлых осложнений. На ранних сроках гестации тромбофилия является причиной замершей беременности, привычных выкидышей, неудач при ЭКО. На более поздних сроках может произойти инфаркт плаценты с нарушением кровообращения, что приводит к задержке и аномалиям развития плода.

При отслойке нормально расположенной плаценты развивается кровотечение, которое может быть массивным и опасным для жизни матери и ребёнка. Тромбофилия увеличивает риск инфарктов миокарда и инсультов, преждевременных родов. Если в родах и раннем послеродовом периоде у женщины развилась эклампсия, это может привести к летальному исходу.

Диагностика

Исследования на тромбофилию проводится не всем беременным, а лишь тем, у кого имеется отягощенный акушерский анамнез. Особого внимания заслуживают женщины с привычным невынашиванием и гибелью новорожденного после преждевременных родов, тяжёлыми гестозами и отслойкой плаценты в предыдущих беременностях. Для постановки диагноза тромбофилии проводят лабораторные анализы на:

  • Уровень антитромбина III. При беременности в норме происходит его снижение, но уровень белка не должен опускаться ниже 70%.

  • Протеин С и протеин S. О тромбофилии говорит снижение уровня данных белков ниже референсных значений: для протеина С — концентрация в плазме меньше 70%, для протеина S — менее 65%.

  • Специфические антитела. В сыворотке крови определяют наличие антител к фосфолипидам и волчаночный антикоагулянт. В норме они обнаруживаться не должны.

  • Наличие генных мутаций. Включает в себя определение мутаций генов, которые чаще всего приводят к тромбофилии. Комплексное генетическое исследование позволяет определить процентный риск развития осложнений.

Для лечения тромбофилии у беременных используются инъекции гепарина

Лечение тромбофилии при беременности

Медикаментозная терапия

В лечении синдрома применяются нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины: надропарин, эноксапарин, далтепарин. Длительность терапии выбирается акушером-гинекологом с учётом ведущего синдрома. Женщинам с тромбофилией и акушерскими потерями в анамнезе назначают нефракционированный гепарин подкожно, начиная с 4-5 недели беременности и до срока 34 недель. Далее продолжать антикоагулянтную терапию нецелесообразно, так как плацента начинает естественно «стареть», и на исход беременности лечение уже не влияет.

Если у беременной есть тромботические осложнения в анамнезе или в течение настоящей беременности, то антикоагулянтную терапию проводят на протяжении всей беременности и после родов. Перерыв в лечении на период родоразрешения должен быть минимальным. Низкомолекулярные гепарины удобны тем, что инъекции делаются реже, чем при лечении обычным гепарином. Однако доказанных преимуществ для плода они не имеют. На фоне профилактического лечения препаратами гепарина пациенткам с тромбофилией назначения других медикаментов не требуется.

Родоразрешение

Тромбофилия не является прямым показанием для кесарева сечения. Наоборот, риск тромбозов при оперативном родоразрешении в два раза выше, чем при естественных родах, а риск тромбообразования во время экстренного кесарева сечения в 2 раза превышает таковой при плановой операции. Однако на практике у таких беременных развиваются патологические состояния в виде гестозов, отслойки плаценты, тяжёлой фето-плацентарной недостаточности. Поэтому примерно 70% женщин с тромбофилией родоразрешаются оперативно. При отсутствии экстренных показаний срок родоразрешения составляет 38 акушерских недель.

Прогноз и профилактика

При адекватной подготовке к беременности и профилактическом лечении прогноз для женщины и ребёнка в целом благоприятный. Для профилактики тромбозов важно полностью отказаться от курения, снизить вес (ИМТ должен составлять не более 30). Перед планированием беременности стоит провести санацию очагов хронической инфекции, так как воспалительный процесс повышает вероятность тромбоза.

В течение беременности для профилактики застоя крови в нижних конечностях рекомендуется носить компрессионные чулки. Важно регулярно контролировать состояние гемостаза и сдавать коагулограмму в сроки, определяемые врачом.

Наследственная тромбофилия

Склонность к патологическому свертыванию крови, или тромбофилия может обнаруживаться у пациентов, столкнувшихся с опасным состоянием — тромбозом 1. И у многих из них склонность к повышенному тромбообразованию передалась по наследству. Почему развивается наследственная тромбофилия. Какие симптомы появляются при данном состоянии, как ее диагностировать и лечить?

Генетические факторы

Тромбофилия, которая передается по наследству, — генетически обусловленная склонность к формированию тромбов. При сочетании двух и более нарушений в системе свертывания выраженные тромботические расстройства могут развиваться уже в раннем детстве. Однако чаще наследственное повышение свертываемости крови вызвано одним нарушением, которое выявляется случайно при лабораторном исследовании крови 2.

Выделяют два основных типа тромбофилий: гематогенные, связанные с изменениями свертывающей системы крови, и негематогенные. На сегодня известны как минимум 20 генетических факторов, связанных с развитием заболевания. Их разделяют на три группы2:

  1. Установленные:

    • фактор V Лейден — мутация, при которой из-за замены аминокислот в белковой цепи V фактора свертывания он становится устойчивым к действию одного из основных противосвертывающих агентов, активированного протеина С.
    • Мутация G20210А протромбина II, при которой изменяется уровень фактора свертывания крови II протромбина.
    • Дефицит протеина С, инактивирующего факторы свертывания крови Va и VIIIa. Встречается реже, чем две предыдущие мутации, обычно приводит к развитию семейного венозного тромбоза.
    • Дефицит протеина S — кофактора протеина С, который усиливает его противосвертывающую и фибринолитическую активность.
    • • Дефицит антитромбина, основного белкового фактора, который угнетает свертывание крови. Передается по аутосомно-доминантному типу, то есть проявляется только при наличии хотя бы одного дефектного гена.
  2. Неопределённые:

    • Дисфибриногенемия — состояние, при котором содержание фибриногена соответствует норме, однако сама молекула фибриногена изменена. Чаще передается по аутосомному типу наследования, то есть для проявления заболевания дефектный ген должен передаться от обоих родителей. Обычно проявляется умеренными кровотечениями на фоне травмы или хирургического вмешательства.
    • Гипергомоцистеинемия. Может быть одновременно и наследственным, и приобретенным нарушением 2. Связана с редкими генетическими поломками, которые приводят к повышению концентрации гомоцистеина в моче, плазме крови. Гомоцистеин проявляет выраженный токсический эффект, повреждая внутреннюю поверхность сосудов, значительно увеличивая риск тромбозов.
  3. Редкие.

    К редким факторам тромбофилии относятся повышение концентрации факторов свертывания крови VIII, IX, XI, VII, XII, дефицит плазминогена, активация тканевого плазминогена, повышение липопротеина А, полиморфизм гликопротеина тромбоцитов, дефект гена тромбомодулина, другие факторы.

Как проявляется тромбофилия?

Наличие тромбофилии можно заподозрить при следующих состояниях 2:

  • Повторная венозная тромбоэмболия
  • Венозный тромбоз в возрасте младше 40 лет
  • Венозная тромбоэмболия у родственников
  • Тромбоз необычной локализации, например, брыжеечной вены, почечной вены, печени, церебральный тромбоз.

Необходимо отметить, что чаще всего тромбофилия приводит к тромбозу вен, однако недостаточность протеинов С, S и антитромбина могут проявляться также тромбозами в артериях. Последние становятся причиной инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения — инсульта.

Диагностика тромбофилии

Своевременная диагностика генетической (наследственной) тромбофилии играет важную роль в прогнозе заболевания. Раннее выявление заболевания позволяет внести необходимые коррективы в образ жизни и таким образом предупредить патологическое тромбообразование.

Поскольку передающаяся по наследству тромбофилия может быть связана с различными генетическими факторами, диагностика ее носит комплексный характер. Задача врача — подтвердить или опровергнуть наличие мутаций, связанных с нарушением свертывающей активности крови.

К числу анализов, которые придется сдать при подозрениях на наследственную тромбофилию, относятся3:

Развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов.

Коагулограмма позволяет выявить отклонения в системе гемостаза и определить тип тромбофилии, недостаточность каких именно факторов свертываемости наблюдается.

  • Определение уровня гомоцистеина, позволяющее диагностировать гипергомоцистеинемию.
  • Определение содержания тромбомодулина, активности фактора Виллебранда, а также концентрации эндотелина-1, необходимые для получения информации о возможном поражении сосудов вследствие тромбофилии.
  • Генетическое исследование полиморфизма генов тех факторов, которые участвуют в гемостазе.

Наследственная тромбофилия и беременность

Связь между передаваемыми по наследству тромбофилиями и осложнениями беременности, например, преэклампсией, эклампсией, самопроизвольным прерыванием беременности, задержкой развития плода, отслойкой плаценты до сих пор остается противоречивой4. И тем не менее, некоторые акушерские осложнения все же вызваны тромбофилиями.

Так, ряд исследований свидетельствует о возможной связи между потерей плода во втором и третьем триместрах беременности с наличием наследственной тромбофилии6. Это объясняется нарушением кровообращения в сосудах плаценты вследствие формирования в ней тромбов. Однако важно подчеркнуть, что самопроизвольные потери плода на ранних сроках беременности (в первом триместре) чаще не имеют отношения к тромбофилии.

Тем не менее, наличие тромбофилии, которая заложена генетически, у беременных женщин может повышать риск венозных тромбоэмболических осложнений5. Даже в норме, у здоровых женщин во время беременности свертывающая система крови активируется: наблюдается физиологическая гиперкоагуляция (повышение свертываемости крови), также имеется венозный застой. Однако, у беременных женщин, страдающих тромбофилией, коагуляция еще более увеличивается, что и может приводить к повышению риска тромбообразования, прежде всего в венозных сосудах7.

Формированию венозного застоя у будущих мам может способствовать и снижение физической активности, например, при некоторых осложнениях беременности, а также после кесарева сечения 7.

Диагностика тромбофилии при беременности затруднена, поскольку ряд показателей повышается как при патологии, так и у здоровых женщин, причем чем больше срок беременности, тем выше риск тромбоза. Чтобы поставить диагноз, прибегают к генетическому исследованию, которое обычно проводится по рекомендации лечащего врача при наличии определенных показаний, например, при наличии перенесенного венозного тромбоза нижних конечностей или наличии венозных тромбозов у близких родственников.

Профилактика тромбозов

Профилактика тромбозов при тромбофилии в большинстве случаев основана на изменении образа жизни. Пациентам рекомендуют избегать тяжелых физических нагрузок и травм, при этом сохраняя прежний объем физической активности. Важная мера профилактики — ношение компрессионного трикотажа. Врачи всегда принимают решение о профилактических мерах строго индивидуально после оценки тромботического риска.

Список литературы
  1. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis //Elsevier.2010;376(9757):2032–2039.
  2. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. BioMed Central. 2006;4:15.
  3. Васильев С.А., Виноградов В.Л., и соавт. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ — 2013.- № 17. — С.896.
  4. Robertson L. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. Blackwell Science Ltd.2006;132(2):171–196.
  5. Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. 2007;19(1):50–64.
  6. Battinelli E.M., Marshall A., Connors J.M. The role of thrombophilia in pregnancy. // Thrombosis. Hindawi.2013; 2013:516420.
  7. Андрияшкин А.В. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология — 2015. –Т. 9. – № 2. –С.1–52.

SARU.ENO.19.03.0436

симптомы и лечение при беременности, генетических причинах

При тромбофилии наблюдается сгущение крови, что ведет к образованию тромба в сосудах. Причины болезни это генетические отклонения, состояне беременности, малоподвижность и т.д. Основа лечения это прием препаратов, улучшающих текучесть крови и нормализующих ее другие физические свойства.

Что это такое

Тромбофилия это болезнь, при которой нарушается гемостаз, что ведет к повышенному риску тромбов. Заболевание часто обостряется при беременности, также его причинами служат генетические факторы, проявляющиеся из-за плохой наследственности.

Гемостаз это система в организме человека, отвечающая за поддержание нужной текучести крови. Провоцирующие факторы, сгущающие кровь, это сильное эмоциональное или физическое перенапряжение, последствия полученных травм, хирургическое вмешательство, период вынашивания ребенка женщиной.

Основные проявления тромбофилии это симптомы многочисленных и рецидивирующих тромбозов в разных частях тела. При отсутствии лечения патология грозит:

  1. Инфарктом миокарда;
  2. Инсультом;
  3. Тромбофлебитом в глубоких венах;
  4. Почечной недостаточностью;
  5. Тромбоэмболией легочной артерии;

Почти все из указанных осложнений ведут к тяжелым последствиям и нередко заканчиваются смертью, поэтому пациентам, находящимся в зоне риска из-за генетических отклонений, а также беременным женщинам, следует внимательно относится к тромбофилии и ее первым проявлениям. При ранних симптомах следует обращаться в поликлинику для проведения анализа крови, и принятия необходимых мер лечения.

Заболеваемость тромбофилией достаточно высока, почти каждый четвертый взрослый человек страдает от ее проявлений разной степени. Современные люди нередко малоподвижны. Это, наряду с плохой генетикой, ведет к повышенному риску тромбозов.

Код по МКБ-10

Тромбофилия относится к «Другим нарушениям свертываемости крови» и по международной классификации болезней (МКБ-10) имеет класс D.68, унетри которого есть подоразделение D.68.0 — D.68.3.

Причины

Все совокупность причин, ведущих к тромбофилии, относят к первичным и вторичным. Первичная болезнь возникает из-за генетических особенностей родителей, которые передаются ребенку. Такой недуг называют наследственная тромбофилия, он появляется из-за поражения некоторых генов:

  • Из-за недостатка протеина С, относимого к наследственному. Это естественный антикоагулянт, разжижающий кровь, и если его синтез в организме нарушен, то неминуемо появляются тромбозы.
  • Генетическая недостаточность антитромбина, наряду с протеином С относимого к антикоагулянтам. Развитие дефицита данного фермента, иногда, наблюдается не с рождения, а приобретается позже.
  • По причине роста проакцелерина – фактора свертывания.
  • Комбинированная тромбофилия, когда выявляются множественные поражения разных генов, ответственных за регуляцию уровня кровяной жидкости и текучести.

Вторичной тромбофилией страдают пациенты, уже имеющие разные патологии, сказывающиеся на работе системы гемостаза, например, отклонения аутоиммунного характера, раковые опухоли, тромбоцитоз и т.д. В этом случае симптомы тромбозов появляются, если первичное заболевание своевременно не лечится на достаточном уровне.

Виды тромбофилии

Существуют несколько разновидностей заболевания. В зависимости от принадлежности к конкретной классификации, тромбофилия имеет некоторые особенности симптомов и подходов к лечению.

  • Сосудистой называют тромбофилию, формирующуюся из-за первичных заболеваний, ведущих к поражению вен и капилляров, что встречается при атеросклерозе сосудов мозга или нижних конечностей и васкулите.
  • Гематогенной именуют патологию, образующуюся из-за неправильного функционирования системы свертывания. Это самый опасная разновидность, так как физические свойства крови при ней значительное меняются – она становится вязкой и нетекучей. Без должного лечения по разжижению гематогенный тип ведет к быстрому появлению сгустком в венах и артериях, что является отправной точкой для ишемического инсульта и инфаркта.
  • Гиподинамическая тромбофилия возникает из-за того, что сосуды разных размеров утрачивают способность к нормальному сокращению.

Симптомы

При тромбофилии наблюдается постепенное нарастание признаков, так как процесс тромбообразования идет не быстро и занимает некоторое время, даже при существовании серьезных причин. Ранняя стадия проявляется еле заметными симптомами, не вызывающими подозрений.

Конкретная симптоматика зависит от локализации тромбового отложения, степени перекрытия кровотока, наличия соматических болезней.

Если дело касается рук или ног, тромбофилия проявляется такими симптомами, как боли и отек в зоне образования тромба. При поражении нижних конечностей, позже часто проявляется такое осложнения как тромбоэмболия легочной артерии, способная привести к мгновенной смерти или сердечной недостаточности.

Если очаг недуга находится в легких, то обнаруживаются следующие симптомы:

  • Грудную клетку как бы распирает;
  • Болезненные ощущения внутри грудины;
  • Одышка и сложности с дыханием при повседневных нагрузках и в состоянии покоя;

Если лечение не проводится и патологический процесс сохраняется, тромбофилия осложняется некрозом окружающих тканей, гангренозными явлениями при поражении на руках и ногах, геморрагической пурпурой.

Тромбофилия при беременности

В начале статьи мы указали, что наряду с генетическими и наследственными причинами, тромбофилию характеризует также появление у беременных женщин, особенно на поздних сроках вынашивания. Тромбоз при беременности вызывают следующие факторы:

  1. Излишняя нагрузка на женский организм по обеспечению, наряду с естественным, еще и плацентарного обращения крови, необходимого для развития плода;
  2. Так заложено природой, что в период беременности показатель свертываемости у женщины возрастает. Таким способом организм избегает риска возможной потери крови при кровотечении.

При обнаружении у беременной первых признаков и симптомов тромбофилии, женщине нужно встать на учет и получить необходимое лечение, иначе высока вероятность выкидыша или нарушений во внутриутробном развитии эмбриона.

Диагностика

Главный анализ на тромбофилию это забор крови и ее проверка на свертываемость. Для уточнения диагноза и местоположения очагов тромба проводят:

  • Ультразвуковую проверку сосудов и артерий;
  • Контрастную атериографию, позволяющую наглядно оценить насколько проходим сосуд;
  • Венографию;
  • Рентгенологическое обследование;
  • Генетические анализы;

Лечение

Терапией болезни занимается ряд специалистов – потребуется консультация флеболога, сосудистого хирурга, гематолога. Первоочередным при лечении является выяснение начальной причины тромбофилии – генетическими или приобретенными факторами, например, беременностью, она вызвана.

На первом этапе лечение заключается в применении терапевтических методик и консервативной терапии. Другими словами, тромбофилию лечат препаратами и различными методиками, приводящими кровь и ее физические свойства в норму. Достигается это:

  1. приемом медикаментозных средств, относимых к антикоагулянтам и дезагрегантам;
  2. лечебным кровопусканием, переливаниями плазмы крови;

Важный этап лечения это специальная диета, повышающая эффективность терапии в разы. Исключению из рациона подлежит все, что богато холестерином, насыщено животными жирами, приготовлено методом жарки, копчения. Предпочтение в диете отдается здоровой пище – овощам, фруктам, обезжиренным кисломолочным продуктам.

Если пациент страдает тромбофилией легкого течения, то значительный лечебный эффект достигается при внутривенном вводе специальной плазмы. При тяжелой форме не избежать ввода фибринолитических  препаратов в область, где диагностирована закупорка.

Дополняют лечение мероприятия по нормализации кровообращения, заключающиеся:

  • в пеших прогулках в экологически чистых местах;
  • самостоятельном массаже пораженного тромбофилией участка;
  • лечебная гимнастика;
  • плавание;

Как и чем лечить болезнь решается индивидуально после проведения диагностических мероприятия и получения результатов анализов.

Профилактика

Профилактические меры против тромбофилии особенно важны всем, кто находится в группе риска. Это прежде всего женщины в период беременности и те, у кого кто-либо из родственников страдает от тромбозов и их последствий, а значит имеется генетическая предрасположенность и сильный наследственный фактор. Перечислим принципы профилактики:

  • Важно следить за ранней симптоматикой формирования тромба и не пропускать ее;
  • Питаться здоровой пищей и избегать гиподинамии;
  • Отказ от вредных привычек – курения и алкоголя;
  • Надо нормировать физические нагрузки, не допуская их критических величин;
  • Применение прописанных эластичных бинтов и особого белья;
  • Периодическая проверка соответствия артериального давления норме;
  • Людям с предрасположенностью, спортивную активность следует смещать в сторону двигательной, избегая силовых перегрузок.
  • Беременным рекомендовано уже на раннем сроке сдать анализы на тромбофилию.

Наследственная тромбофилия: биоинформатика болезней: Novus Biologicals

Разместите свое изображение, связанное с болезнями, чтобы его разместили!

Социальные сети

Разместите свою учетную запись Twitter, связанную с наследственной тромбофилией, чтобы ее разместили!

Блоги

Разместите свой блог о Наследственной тромбофилии, чтобы стать популярным!

События

Разместите свое мероприятие о наследственной тромбофилии, чтобы оно было отмечено!

Видео

Отправьте свое видео о наследственной тромбофилии, чтобы его отметили!

Благотворительность

Отправьте свою благотворительную организацию по теме «Наследственная тромбофилия», чтобы ее разместили!

Исследования наследственной тромбофилии были связаны с тромбофилией, тромбозом, венозным тромбозом, тромбоэмболией, венозной тромбоэмболией.Изучение наследственной тромбофилии упоминалось в исследовательских публикациях, которые можно найти с помощью нашего инструмента биоинформатики ниже. Исследованные пути, связанные с наследственной тромбофилией, включают коагуляцию, гемостаз, патогенез, фибринолиз, свертывание крови. Эти пути дополняют наш каталог исследовательских реагентов для изучения наследственной тромбофилии, включая антитела и наборы для ELISA против PRh3, F5, F2, MTHFR, SERPINC1.

Инструмент биоинформатики наследственной тромбофилии

Laverne — это удобный инструмент биоинформатики, помогающий облегчить научное исследование родственных генов, болезней и путей на основе совместного цитирования.Узнайте больше о наследственной тромбофилии ниже!
Для получения дополнительной информации о том, как использовать Laverne, прочтите Руководство.

Реагенты Top Research

У нас есть 1104 продукта для исследования наследственной тромбофилии, которые могут быть применены для вестерн-блоттинга, иммуноцитохимии / иммунофлуоресценции, проточной цитометрии, иммуногистохимии из нашего каталога антител и наборов для ELISA.

H00005555-P01
SDS-Page: Recombinant Human PRh3 Protein [H00005555-P01] - 12.5% SDS-PAGE Stained with Coomassie Blue.

NBP2-82505

NBP1-58268
Immunohistochemistry: Coagulation Factor II/Thrombin Antibody [NBP1-58268] - Analysis of human liver after heat-induced Antigen retrieval. Antibody concentration 5 ug/ml.

Кролик Поликлональный
Виды Человек, Мышь
Приложения WB, IHC, IHC-P

Наследственная тромбофилия | определение наследственной тромбофилии Медицинским словарем

Этот новый тест рассматривает риск у пациента в общей сложности 10 заболеваний, включая: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера с поздним началом, глютеновую болезнь, болезнь Гоше 1 типа, а также наследственную тромбофилию и дефицит фактора XI (оба нарушения свертывания крови).Наследственная тромбофилия при тромбозе церебральных вен: исследование, проведенное в Индии. [9,10] Другие факторы риска включают длительную канюляцию центральной вены, наследственную тромбофилию, травмы, ожоги и опухоль Вильмса. * Факторы риска включают предыдущую ВТЭ, семейный анамнез ВТЭ, наследственный тромбофилия, антифосфолипидный синдром (APS), сопутствующие медицинские заболевания, серьезные осложнения беременности, кесарево сечение (CD), длительная иммобилизация до родов и клинические факторы риска, такие как повышенный индекс массы тела (BMI), возраст> 35 лет и паритет [больше или равно] 3.Какова роль тестов на наследственную тромбофилию при тромбозах? На международном уровне публикация исследования European Prospective Cohort on Thrombophilia в 1996 году была одной из первых, предоставивших доказательства связи между наследственной тромбофилией и рецидивирующими выкидышами5. Пациент прошел тестирование на тромбофилию. который был отрицательным на наследственную тромбофилию (FV Leiden, FIIG20210A), а также на антикардиолипиновые антитела. недавно идентифицировали новую мутацию гена протромбина c.1787G> T в японской семье с наследственной тромбофилией ([4]). Наличие или отсутствие некоторых из этих вариантов связано с повышенным риском развития любого из следующих 10 заболеваний или состояний: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера с поздним началом. болезнь; глютеновая болезнь, дефицит альфа-1-антитрипсина; первичная дистония с ранним началом; дефицит фактора XI; Болезнь Гоше 1 типа; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; наследственный гемохроматоз; и наследственная тромбофилия.Утверждение тестов 23andMe GHR было подтверждено данными из рецензируемой научной литературы, которые продемонстрировали связь между конкретными генетическими вариантами и каждым из 10-ти других заболеваний, охватываемых тестами: целиакия, дефицит альфа-1-антитрипсина, раннее начало. дистония, дефицит фактора XI, болезнь Гоше 1 типа, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (также известный как G6PD), наследственный гемохроматоз и наследственная тромбофилия. Генетическая компания 23andMe Inc сообщила в четверг о получении первого разрешения от Управления пищевых продуктов США. и Управление по лекарствам (FDA) для продажи генетических отчетов о личном риске позднего начала болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, целиакии и наследственной тромбофилии (вредных сгустков крови), среди прочего.Наследственная тромбофилия — это группа генетических нарушений свертывания крови.

Тромбофилия — набор реагентов для мультиплексной ПЦР

Анализ на тромбофилию Девизера предлагает очень простую процедуру для тестирования шести соответствующих мутаций, связанных с риском развития тромбофилии и венозной тромбоэмболии.

Откройте для себя преимущества теста:

  • Определите генетическую основу тромботического события
  • Помощь в выборе терапии
  • Оптимизация лечения
  • Определите потребность в профилактике
  • Оцените будущий тромботический риск

Девизер Тромбофилия

Тромбофилия Девизера очень простая процедура тестирования наиболее значимых мутаций, влияющих на риск развития тромбофилии и венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Это набор реагентов для мультиплексной ПЦР для одновременного обнаружения шести генетических факторов риска, связанных с тромбофилией:

  • Factor V Leiden, G1691A / R506Q.
    Один из важнейших генетических факторов риска наследственной тромбофилии, обнаруживаемый у 20-50% пациентов с ВТЭ.
  • Фактор V R2, h2299R.
    Гетерозиготность соединений по FV R2 и FV Leiden связана с повышенным риском венозного тромбоза по сравнению с таковым, наблюдаемым только у гетерозигот FV Leiden.
  • Протромбин / фактор II, G20210A.
    Носители имеют повышенный риск тромбоза; значительно повышенный риск в сочетании с FV Leiden.
  • 5,10-Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), C677T.
    Гомозиготность предрасполагает к тромбозу при наличии дополнительных факторов риска.
  • MTHFR, A1298C.
    Гетерозиготность соединений по MTHFR C677T и MTHFR A1298C считается фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1 / SERPINE1) 4G / 5G.
    Аллель 4G считается умеренным фактором риска ВТЭ и инфаркта миокарда.

Тромбофилия

Тромбофилия — это нарушение свертывания крови, приводящее к повышенному риску тромбоза. Тромбофилию можно выявить у 50% людей, у которых был эпизод тромбоза, не спровоцированный другими причинами. Венозный тромбоз — одно из наиболее распространенных тромботических заболеваний, которым ежегодно страдают до 2 человек из 1000, и связано с такими опасными для жизни состояниями, как тромбоэмболия легочной артерии.

Генетические факторы риска тромбофилии

Предрасположенность к образованию тромбов может возникать в результате мутаций, приобретенных изменений в механизме свертывания или, что более часто, взаимодействия между генетическими и приобретенными факторами. Риск тромбоза увеличивается с увеличением количества присутствующих генетических и приобретенных факторов риска, поэтому люди с множественными факторами риска подвергаются большему риску, чем те, у кого всего несколько

Унаследованная и приобретенная тромбофилия при беременности

Наследственные тромбофилии можно разделить на патологии: естественная антикоагулянтная система или повышенные уровни факторов свертывания крови, активируемых плазмой.

4.1. Мутация гена протромбина

Мутация гена протромбина (PT) сигнализируется дефектом фактора свертывания крови II в положении G20210A. Эта мутация возникает в результате перехода G → A на нуклеотиде 20210 в гене протромбина. Сообщаемая распространенность в Европе составляет от 2% до 6%, а риск венозного тромбоза у гетерозиготных носителей в три раза выше, чем в нормальной популяции (Poort et al, 1996). Этот риск может увеличиваться во время беременности и в послеродовой период.Мутация PT обнаружена у 17% беременных женщин, перенесших ВТЭ (Gerhardt et al, 2000). Женщины с анамнезом ВТЭ имеют повышенный риск рецидива во время беременности, хотя частота рецидивов колеблется от 0% до 15% среди опубликованных исследований. Риск, вероятно, выше у женщин с предшествующим неспровоцированным эпизодом и / или сосуществующими генетическими или приобретенными факторами риска (Kujovic, 2011).

Что касается его связи с невынашиванием беременности, несколько небольших исследований сообщили об аналогичной частоте у женщин с повторным выкидышем по сравнению с контрольной группой, но в некоторых задокументированных исследованиях сообщается о статистически значимом увеличении частоты.В одном из этих исследований сообщается, что частота повторного выкидыша у женщин составила 9%, тогда как в контрольной группе частота составила 2% (p <0,05) (Foka et al, 2000). Во втором исследовании сообщалось о частоте 6,7% по сравнению с 0,8% в контрольной группе (p <0,05) (Pihusch et al, 2001). Многие и др. (2002) обнаружили, что частота достигает 71% у женщин с потерей плода, а в контрольной группе - 30%.

Объединенные данные семи других небольших исследований указывают на значительную связь между мутацией гена протромбина и повторяющейся потерей плода (Kujovic, 2004).В одном систематическом обзоре сообщалось о соотношении шансов (OR) 2,70 (95% ДИ 1,37–5,34) для повторного выкидыша у женщин, у которых была положительная мутация гена протромбина, по сравнению с женщинами без мутации (Robertson et al, 2006). Первое исследование NOHA (Nîmes Obstetricians and Haematologists), крупное исследование случай-контроль, проведенное в когорте из почти 32700 женщин, 18% из которых потерпели потерю беременности при первой беременности. 10 и 39 неделя беременности и гетерозиготность по мутации гена протромбина (OR 2.60; 95% ДИ, 1,86–3,64 (Lissalde-Lavigne et al, 2005, Bates, 2010).

Совсем недавно в двух европейских исследованиях случай-контроль не было обнаружено корреляции между мутацией гена протромбина и повторным невынашиванием беременности (Altintas et al, 2007; Serrano et al, 2010). Недавнее проспективное когортное исследование с участием более 4000 женщин пришло к выводу, что корреляции нет (Silver et al, 2010). Кроме того, метаанализ проспективных когортных исследований с совокупным размером выборки 9225 женщин показал распространенность мутации гена протромбина 2.9%. Сообщалось об объединенной оценке отношения шансов 1,13 и широком 95% доверительном интервале 0,64–2,01 для ассоциации мутации гена протромбина и потери беременности. Было обнаружено, что мутация не связана с преэклампсией (OR = 1,25, 95% ДИ 0,79–1,99) или у новорожденных, считающихся маленькими для гестационного возраста (OR 1,25, 95% ДИ 0,92–1,70) (Rodger et al, 2010). .

4.2. Дефицит антитромбина

Гликопротеин антитромбина синтезируется в печени и является наиболее важным физиологическим ингибитором тромбина и активированных факторов свертывания крови внутренней системы свертывания крови.Он обладает двумя важными функциональными областями, а именно, доменом связывания гепарина и доменом связывания тромбина. Дефицит антитромбина был первой из описанных унаследованных тромбофилий и является наиболее тромбогенным. Дефицит антитромбина I относится к количественному снижению функционально нормального антитромбина, тогда как дефицит антитромбина типа II описывает выработку качественно ненормального белка. Клиническая значимость различия между дефицитом антитромбина I и антитромбина II заключается в более высоком риске тромбоза, связанном с разновидностью типа I.Распространенность мутаций типа I в общей популяции составляет порядка 0,02% (Tait et al, 1993). Относительный риск венозной тромбоэмболии составляет от 25 до 50 раз для лиц с дефицитом антитромбина I типа (Rosendaal et al, 1999). Действительно, относительный риск венозной тромбоэмболии во время беременности у лиц с этой наследственной тромбофилией достигает 4,1 (Rosendaal et al, 1999).

В одном исследовании сообщалось о значительном увеличении количества выкидышей в связи с дефицитом антитромбина по сравнению с контрольной группой (22.3% против 11,4% в контроле) (Милетич, 1987). Другое исследование показало, что потеря плода составляет от 28 до 32% у женщин с дефицитом антитромбина III по сравнению с 23% в здоровой контрольной группе (Sanson et al, 1996). Однако в других исследованиях не было обнаружено значительной связи между дефицитом антитромбина и его повторяющейся потерей (Hatzis et al, 1999, Roque et al, 2004, Folkeringa et al, 2007). Проведенное в Испании ретроспективное исследование показало, что 56% женщин с дефицитом антитромбина имели неблагоприятный исход беременности (Robertson et al, 2006).У двух женщин произошел самопроизвольный выкидыш, однако случаев повторного невынашивания беременности не наблюдалось.

Пока нет достаточных доказательств, чтобы прокомментировать положительно или отрицательно взаимосвязь между дефицитом антитромбина и потерей беременности, но, поскольку это самая редкая тромбофилия, маловероятно, что она будет играть важную роль в неблагоприятном исходе беременности.

4.3. Дефицит протеина C

Протеин C — это встречающийся в природе витамин K, зависимый от белка, который вырабатывается в печени.Это ключевой компонент системы протеина С. При активации тромбином образуется комплекс между тромбином, тромбомодулином, протеином C и протеином S. Протеин S играет важную роль в ингибирующем действии протеина C.

Распространенность наследственной недостаточности протеина C в общей популяции составляет приблизительно От 0,2 до 0,3% (Милетич и др., 1987). Риск венозной тромбоэмболии увеличивается в семь-десять раз у пациентов с этим дефицитом. Два исследования, в которых изучалась связь между дефицитом протеина C и потерей плода, показали незначительную связь (Raziel et al, 2001, Gris et al, 1999).

4.4. Дефицит протеина S

Дефицит протеина S имеет распространенность среди населения в целом от 0 до 0,2% (Gris et al, 1999). Согласно метаанализу, дефицит протеина S в целом увеличивает риск повторной потери беременности в 15 раз и риск поздней потери плода в 7 раз (Rey et al, 2003).

4.5. Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы и гипергомоцистинемия

Гомоцистеин метаболизируется либо путем транссульфарации (избыток гомоцистеина превращается в метионин), либо путем реметилирования (рециркуляция гомоцистеина с образованием метионина).Повышенный уровень гомоцистеина является независимым фактором риска венозной тромбоэмболии (Perry, 1999). Мутация 667 C → T MTHFR приводит к образованию термолабильного фермента со сниженной активностью реметилирования гомоцистеина. Гомозиготная форма мутации вызывает состояние гипергомоцистеинемии (Kujovic, 2004).

Сообщается о распространенности гипергомоцистеинемии от 5% до 16% среди населения в целом (Kumar et al, 2003, Raziel et al, 2001). Метаанализ показал, что риск повторной потери беременности на ранних сроках у женщин с гипергомоцистеинемией возрастает в 3-4 раза (Nelen et al, 2000 (a)).Другие исследования также описали высокую распространенность гипергомоцистеинемии у женщин с повторным невынашиванием беременности (Quere et al, 1998, Nelen et al (b), 2000, Coumans et al, 1999).

4.6. Устойчивость к активированному протеину C

Устойчивость к активированному протеину C (APCR) является важным тромбофильным заболеванием. О первом описании устойчивости к действию активированного протеина С, добавляемого в плазму от пациентов с тромбозом глубоких вен в анамнезе, сообщили Амер и др. (1990). APCR относится к неспособности вызвать эффективный антикоагулянтный ответ.Как описано ранее, каскад свертывания — сложная система, регулирующая баланс прокоагуляции и антикоагуляции. APCR вызывает продление активированного частичного тромбопластинового времени, вмешиваясь в путь протеина C. Белок C и его кофакторный субстрат, белок S, являются неотъемлемыми ключевыми компонентами пути антикоагуляции. Белок C является природным антикоагулянтом и ограничивает превращение фибриногена в фибрин за счет деградации факторов Va и VIIIa (Dahlback, 1995, Koster et al, 1993), а активированный протеин C играет главную роль в каскаде свертывания.

Активированный протеин C обычно разрушает факторы Va и VIIIa протеолитическим расщеплением по определенным остаткам аргинина. Активированный протеин C эффективен только тогда, когда он связан со своим кофактором протеина S. Протеин S доступен в качестве кофактора протеина C, только когда он связан с C-связывающим протеином. В базальном состоянии примерно сорок процентов протеина S является свободным (несвязанным) и, таким образом, может служить кофактором для активированного протеина C. В пути свертывания активированный комплекс протеин C / протеин S разрушает факторы Va и фактор VIIIa, и их потеря связана с уменьшением образования фибрина и, следовательно, сниженной способностью образовывать фибриновый сгусток (Tait et al, 1993).Активированная форма фактора V усиливает активацию протромбина в несколько тысяч раз (Nesheim et al, 1979, Rosing et al, 1980).

Фактор V свертывания крови представляет собой большой гликопротеин, синтезируемый гепатоцитами печени (Wilson et al 1984, Mazzorana et al, 1989) и мегакариоцитами (Gerwitz et al, 1992). Он имеет молекулярную массу 330 кДа и циркулирует в плазме в виде несимметричной одиночной цепи. Фактор V также частично сохраняется в тромбоцитах (Tracey et al, 1982). Ген фактора V человека был локализован на хромосоме 1q21-25 и охватывает приблизительно 80 килобаз ДНК и состоит из 25 экзонов и 24 интронов.

Полная комплементарная ДНК и производная аминокислотная последовательность гена фактора V уже определены (Jenny et al, 1997). Анализ кДНК фактора V показал, что этот белок является мультидоменным и содержит два типа внутренних повторов со следующей структурой домена: A1-A2-B-C1-C2 (Vehar, 1984, Toole, 1984). Ген состоит из 3 гомологичных доменов A-типа, 2 меньших гомологичных доменов C-типа и сильно гликозилированного B-домена, который соединяет N-концевую область A1-A2 с легкой цепью и C-концевую область A3-C1-C2. (Розинг и др., 1997 г., Айзнер и др., 1999 г.).Большинство изменений находится в сильно гликозилированном B-домене (Pittman et al, 1994). Фрагменты B-домена, полученные в результате опосредованного активированным протеином C расщепления интактного фактора V, непосредственно участвуют в антикоагулянтном пути протеина C (Lu et al, 1996). Расщепление внутреннего В-домена происходит за счет ограниченного протеолиза тромбином, физиологическим активатором фактора V (Dahlback, 1980). Хотя фактор V и фактор VIII имеют общие гомологичные домены A и C, домен B фактора V не гомологичен домену фактора VIII.Отщепление B-домена от фактора V приводит к инертному фактору V. Это говорит о том, что B-домен имеет жизненно важное значение для активности кофактора активированного протеина C, и что мутации в этом домене могут способствовать нарушению ответа активированного протеина C (Kostka, 2000).

Активированный фактор V (фактор Va) представляет собой белок-кофактор в комплексе протромбиназы, который вместе с фактором сериновой протеазы Ха отвечает за превращение протромбина в активный фермент тромбин. Активированный протеин C регулирует функциональность комплекса путем протеолитической деградации фактора Va в критических сайтах расщепления.Фактор V сам по себе также действует как кофактор для активированного протеина C / протеина S при деградации фактора VIIIa. Разлагая активированные факторы свертывания крови Va и VIIIa, активированный протеин C действует как один из основных ингибиторов системы свертывания крови. Когда фактор Va устойчив к деградации активированным протеином C, путь антикоагуляции не работает, увеличивая риск тромбоза. Позже было обнаружено, что резистентность к активированному протеину C может проявляться как наследственное или приобретенное явление.

4.6.1. Наследственный APCR

Первое описание наследственного APCR было получено в результате семейного исследования тромбоза в Лейдене в 1993 г. (Dahlback et al, 1993). Дальбак и его коллеги признали, что продление активированного частичного тромбопластинового времени (APTT) активированным протеином C было значительно меньше в большой группе пациентов с венозным тромбозом, чем в контрольной группе здоровых людей. Они назвали эту ранее неизвестную тромбофилию активированной резистентностью к протеину С.Впоследствии был описан наследственный дефект устойчивости к активированному протеину С. Было показано, что молекулярной основой этого дефекта является точечная мутация гена фактора V, расположенного на хромосоме 1 (1691 G → A) (Bertina et al, 1994, Greengard et al, 1994, Voorberg et al, 1994, Zoller and Dahlback , 1994). Эта мутация была названа лейденской мутацией фактора V (Aparicio and Dahlback, 1996, Heeb et al, 1995, Nicolaes et al, 1996).

Мутантный ген фактора V вызывает замену аминокислоты аргинина глицином Arg → Gln в критическом сайте 506 расщепления, месте первого молекулярного расщепления фактора Va APC.Эта замена приводит к уменьшению расщепления APC фактора Va и продолжающемуся образованию тромбина комплексом протромбиназы, делая активированную форму фактора V, фактора Va, менее восприимчивой к протеолизу активированным белком C. Необходимо расщепление этого сайта активированным протеином C. для экспонирования двух дополнительных сайтов расщепления, необходимых для инактивации. Таким образом, скорость инактивации ниже, чем у нормального фактора V. До сих пор лейденская мутация фактора V была единственным генетическим дефектом, причинная связь которого с APCR была четко продемонстрирована.Существование APCR в отсутствие этой мутации и вариабельность фенотипа APCR у гетерозигот по мутации R506Q предполагает возможность того, что альтернативные вариации гена могут быть ответственны за APCR или вносить в него свой вклад. Также были идентифицированы две другие редкие мутации фактора V с низкой частотой в других сайтах расщепления аргинина: фактор V Гонконг (Arg 306 Gln) (Chan et al, 1998) и фактор V Cambridge (Arg 306 Thr) (Hooper et al. , 1996). Хотя фактор V Кембридж может вызывать резистентность к активированному протеину С, никакой связи с фактором V Гонконга не существует.Эти мутации могут приводить к APCR, но клиническая связь с тромбозом менее ясна.

Гаплотип HR 2 был описан в связи с APCR. Гаплотип R2 был связан с умеренным APCR (как в присутствии, так и в отсутствие FVL). Однако не все исследования были убедительными в отношении роли гаплотипа в клиническом заболевании (Luddington et al, 2000). Полиморфные сайты в гаплотипе HR2 не объясняют, почему гаплоптип должен изменять APCR. Две аминокислотные замены, кодируемые гаплотипом, 1299His → Arg и 1736 Met → Val, также кажутся нейтральными (Soria et al, 2003).Некоторые данные предполагают, что аллель R2 представляет собой маркер сцепления с неизвестным дефектом, а не функциональный полиморфизм (Lunghi et al, 1996).

4.6.2. Лейденская мутация фактора V

Лейденская мутация фактора V имеет различную распространенность в разных популяциях с эффектом основателя примерно от 20 000 до 34 000 лет назад после расхождения неафриканцев от африканцев и после недавнего расхождения между европейцами и европейцами. Монголы (Селигсон, 1997). Таким образом, среди эндогенных популяций Африки и Восточной Азии частота полиморфизма очень низкая (Ozawa et al, 1996, Ridker et al, 1997).Chan et al, 1996 сообщили о частоте от 3% до 5% среди всего европейского населения. Таблица распространенности лейденской мутации фактора V в различных популяциях составляет от 0% до 32% (Finan et al, 2002, Villareal et al, 2002). Другие источники указывают на частоту до 15% среди белых (Rees et al, 1995). Мутация часто встречается у евреев — примерно 31,2%. Возможно, наиболее важной клинической детерминантой лейденской экспрессии фактора V является генотип (гетерозиготный или гомозиготный).Это увеличивает риск венозного тромбоза в три-десять раз у гетерозигот и в восемьдесят-сто раз увеличивает риск гомозиготности (Rosendaal et al, 1995). Риск повторного тромбоза еще не ясен. Небольшое ретроспективное исследование показало, что не было разницы в вероятности рецидива тромбоза у гетерозигот по сравнению с контрольной группой, но риск был выше у гомозигот (Rintelen et al 1996). Тромботический риск также увеличивается с возрастом, и несколько исследований показывают, что среди людей с лейденской мутацией фактора V люди с кровью типа O могут иметь меньший риск тромбоза, чем люди с кровью типа A, B или AB (Gonzales et al, 1999 , Роберт и др., 2000).Среди населения людей, у которых есть семейная история тромбофилии, приблизительно пятьдесят процентов имеют лейденскую мутацию фактора V (Griffin et al, 1993. Svensson et al, 1994). Таким образом, эта конкретная мутация составляет значительный процент людей с тромботическим событием или семейным анамнезом тромбоза. Действительно, резистентность к активированному протеину C стала наиболее частым фактором риска венозного тромбоза (Griffin et al, 1993, Koster et al, 1993, Rosendaal et al, 1995, Svensson and Dahlback, 1994).

4.6.3. Наследственный APCR (фактор V Leiden) и потеря беременности

Существует несколько исследований, которые выяснили связь между наследственным APCR и потерей беременности. Grandone et al (1997) сообщили о распространенности фактора V Лейдена 31,2% у женщин с потерей плода во втором триместре по сравнению с 4,2% в контрольной группе. Эти данные были дополнительно подтверждены Younis et al (2000), которые описали значительно более высокую частоту лейденского фактора V у женщин с потерями в первом и втором триместре по сравнению с контрольной группой; 16%; 22% и 6% соответственно.Reznikoff-Etievant et al (2001) также обнаружили более высокую заболеваемость фактором V Лейден; 10,38% (27/260) по сравнению с контрольной группой (4,7% (11/240)).

Fouka et al (2000) описали значительную разницу в распространенности фактора V Leiden APCR в своем исследовании женщин с повторным выкидышем. Точно так же распространенность мутации 15,4% была описана Wramsby et al (2000) в их исследовательской группе, тогда как распространенность только 2,89% присутствовала в контрольной группе. Sarig et al (2002) обнаружили, что частота лейденского фактора V составляет 25% (36/145) у женщин с потерей плода по сравнению с 7.6% (11/145) в контроле.

В исследовании случай-контроль, ограниченном только потерями в первом триместре, Balasch et al (1997) не смогли продемонстрировать какой-либо четкой связи с наследственным APCR. Этот вывод был поддержан Dizon-Townson et al (1997), которые не обнаружили наследственного APCR ни у одной из участвовавших женщин с идиопатическим рецидивирующим выкидышем. Preston et al (1996) в ретроспективном исследовании также не смогли выявить связи между наследственным APCR и потерями в первом и втором триместре. В более крупном исследовании Rai et al (2001) обнаружили аналогичную распространенность фактора V Лейдена у пациентов с потерями в первом и втором триместре по сравнению с контрольной группой рожавших женщин.

Комбинированное исследование связи между известными тромбофилиями и потерей плода показало, что потеря плода произошла у 10 из 48 женщин с тромбофилией (21%) и у 10 из 60 женщин контрольной группы (17%). Риск потери плода у женщин с лейденской мутацией фактора V был примерно таким же, как и у женщин без лейденской мутации (Vossen et al, 2003).

Распространенность фактора V Лейден среди женщин с повторным выкидышем выявила противоречивые результаты. Некоторые исследования подтверждают связь между ними, в то время как другие исследования опровергают любую связь.Похоже, что в выводах присутствует некоторая поляризация.

Несоответствие сводных результатов относительно наследственного APCR неудивительно, поскольку существует широкий разброс в количестве пациентов, внутренние различия в дизайне исследований и отсутствие единообразия в классификации беременностей.

Что касается других параметров акушерской заболеваемости, то, по-видимому, наблюдается значительное увеличение показателей мертворождения, преэклампсии и отслойки, что в этом отношении согласуется с исследованием EPCOT, которое обнаружило повышенный риск мертворождения (отношение шансов = 3.6 CI = 1,4–9,4) среди носителей мутации фактора V (Preston et al, 1996). Исследование EPCOT определило выкидыш как потерю беременности менее 28 недель и не смогло выявить повышенный риск потери плода, однако основное внимание в этом исследовании уделялось наследственным тромбофилиям и, таким образом, было исключено приобретенное ACPR. Связь между мертворождением, отслойкой и преэклампсией с приобретенной резистентностью к активированному протеину С потребовала дальнейшего изучения, чтобы сделать определенный вывод, поскольку ограничением данного исследования является небольшое количество в этих группах.

Первое исследование NOHA (Нима, акушеры и гематологи), крупное исследование случай-контроль, проведенное на когорте почти 32700 женщин, из которых 18% потерпели невынашивание при первой беременности. При многомерном анализе обнаружена четкая связь между необъяснимой первой беременностью. потеря между 10 и 39 неделями беременности и гетерозиготность по фактору V Лейден (OR 3,46; 95% ДИ 2,53–4,72) (Lissalde-Lavigne et al, 2005).

Недавний метаанализ (Rodger et al, 2010) показал, что вероятность выкидыша у женщин с FVL, по-видимому, на 52% выше по сравнению с женщинами без FVL, однако на эти результаты влияет статистическая и клиническая неоднородность анализ.В целом абсолютная частота случаев невынашивания беременности низкая (4,2%) и лишь немного выше, чем частота выкидышей у женщин без FVL (3,2%) (Rodger et al, 2010).

PPT — Тромбофилия (состояния гиперкоагуляции) Презентация PowerPoint, скачать бесплатно

  • Тромбофилия (состояния гиперкоагуляции) Абдулкарим Алмомен, доктор медицины, профессор медицины и гематологии, Университет Короля Сауда MED 341, февраль 2014 г.

  • Факторы риска для тромбоза Приобретенная тромбофилия Наследственная тромбофилия Атеросклероз Тромбоз Хирургическая травма Иммобилизация Эстрогены Воспаление Злокачественная опухоль

  • Факторы риска венозного тромбоза • Унаследованные • Приобретенные • Смешанные / неизвестные протеиновые факторы

  • Дефицит антитромбина

    • Дефицит протеина S • Лейденская мутация фактора V (фактор V-Arg506Gln) • Мутация гена протромбина (переход GA в положении 20210) • Гипергомоцистеинемия

  • Факторы риска — приобретенные • Синдром антифосфолипидных антител • Миелопролиферативные расстройства Рин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) • Длительные перелеты • Пожилой возраст • Предыдущий тромбоз • Иммобилизация • Серьезное хирургическое вмешательство • Злокачественные новообразования • Эстрогены

  • Факторы риска — смешанные / неизвестные • Гипергомоцистеинемия • Высокий уровень фактора VIII • Приобретенный белок C резистентность в отсутствие фактора V Лейден • Высокий уровень фактора IX, XI

  • Предикторы тромбоза и относительный риск Тромбофильный фактор Относительный риск Дефицит антитромбина 8-10 Дефицит протеина C 7-10 Дефицит протеина S 8-10 Фактор V Лейденская / APC-резистентность 3-7 Мутация протромбина G20210A 3 Повышенный фактор VIII 2-11 Волчанка-антикоагулянт 11 Антикардиолипиновые антитела 1.6-3.2 Легкая гипергомоцистеинемия 2,5

  • Место тромбоза в сравнении с фактором риска Аномалия Артериальный венозный фактор V Лейден — + Протромбин G20210A — + Дефицит антитромбина — + Дефицит протеина C — + Дефицит протеина S — + Гипергомоцистинемия + +

  • Другие предикторы рецидивирующего ВТЭ • Идиопатический ВТЭ • Остаточный ТГВ • Повышенный уровень D-димера • Возраст • Гиндер

  • Факторы наследственного риска

  • bin Дефицит антитромбина • (ранее III) • Подавляет коагуляцию, необратимо связывая тромбогенные белки тромбин (IIa), IXa, Xa, XIa и XIIa. • Реакция связывания антитромбина усиливается гепарином в 1000 раз, который связывается с антитромбином, чтобы предотвратить образование сгустка, активно связывая тромбин и другие вещества. серин протеазы

  • Дефицит протеина C • Белок C — это витамин K-зависимый гликопротеин, вырабатываемый в печени • При активации протеина C тромбин связывается с тромбомодулином, структурным протеином на поверхности эндотелиальных клеток • Этот комплекс затем преобразует протеин C до активированного протеина C (APC), который расщепляет факторы Va и VIIIa, ограничивая выработку тромбина • Чтобы протеин C связывал, расщеплял и расщеплял факторы Va и VIIIa, белок S должен быть доступен • Дефицит протеина C, наследственный или приобретенный, может вызывают тромбоз, когда уровень падает до 50% или ниже • Дефицит протеина C также возникает при хирургических вмешательствах, травмах, беременности, ОКР, печеночной или почечной недостаточности, ДВС-синдроме или варфарине

  • Дефицит протеина S • Белок S является важным кофактором в пути протеина C • Белок S существует в свободном и связанном состоянии • 60-70% протеина S циркулирует связанными с C4b-связывающим протеином • Оставшийся протеин S, называемый свободным PS, является функционально активная форма протеина S • Унаследованный дефицит PS является аутосомно-доминантным заболеванием, вызывающим тромбоз при падении уровня до 50% или ниже

  • Причины дефицита приобретенного белка S • Может быть связано с повышенным C4bBP, снижением синтеза PS, или повышенное потребление PS • C4bBP является реагентом острой фазы и может быть повышен при воспалении, беременности, СКВ, вызывая падение свободного PS • Функциональная активность PS может снижаться при дефиците витамина K, варфарине, заболеваниях печени • Повышенное потребление PS происходит в острый тромбоз, ДВС, MPD, серповидно-клеточная анемия

  • Фактор V Лейден → Устойчивость к активированному протеину C (APC) • Активированный протеин C (APC) представляет собой функциональную форму природного витамин K-зависимого антикоагулянта, протеина C • APC — это антикоагулянт, который инактивирует факторы Va и VIIIa в присутствии его кофактора, белка S. • Изменения молекулы фактора V в сайтах связывания APC (например, s аминокислота 506 в факторе V Лейдена) нарушает или препятствует способности APC деградировать или инактивировать фактор Va

  • Протромбин G20210A Мутация • Замена G-на-A в положении нуклеотида 20210 отвечает за полиморфизм фактора II • Наличие одного аллеля (гетерозиготность) связано с 3-6-кратным увеличением для всех возрастов и обоих полов. • Мутация вызывает 30% -ное повышение уровня протромбина.

  • Гипергомоцистеинемия

  • Антифосфолипидный синдром

  • Антифосфолипидный синдром — Диагноз • Клинические критерии — Артериальный или венозный тромбоз, лабораторные антитела, антитела к антителам, антитела к беременности — Заболеваемость беременностью • Заболеваемость беременностью -Волчаночный антикоагулянт

  • Антифосфолипидный синдром — клинический • Тромбоз — артериальный или венозный • Потеря беременности • Тромбоцитопения • Синдромы ЦНС — инсульт, хорея • Заболевание сердечного клапана • Ретикулярный синдром Ливедо

  • Антифосндолипидный синдром Ливедо LAC) • DRVVT- яд активирует F.X напрямую; продлевается LAC • АЧТВ — обычно продлевается, не корректирует в смеси 1: 1 • Протромбиновое время — редко очень длительное

  • Роль фосфолипидов в тестах на коагуляцию

  • ↑ PTT

  • Antiphospholip Синдром — антикардиолипиновые антитела • АКА — это антитела, направленные на комплекс белок-фосфолипид • Обнаруживаются в анализе ELISA с использованием планшетов, покрытых кардиолипином и B2-гликопротеином

  • Антифосфолипидный синдром — лечение • Пациенты с тромбозом — антикоагуляция INR, • Антикоагулянтная терапия является долгосрочной — риск тромбоза составляет 50% через 2 года после прекращения лечения • Женщинам с рецидивирующей потерей плода и АФС во время беременности требуется низкомолекулярный гепарин и низкие дозы гепарина

  • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) • HIT опосредуется антителами, которые реагируют с комплексом гепарин-фактор тромбоцитов 4 с образованием антигена Комплексы тибода • Эти комплексы связываются с тромбоцитами через его рецепторы Fc • Перекрестное связывание рецепторов приводит к агрегации тромбоцитов и высвобождению фактора 4 тромбоцитов (PF4) • Высвобожденный PF4 реагирует с гепарином с образованием комплексов гепарин-PF4, которые служат дополнительными сайты для связывания HIT-антител

  • HIT-Mechanism

  • Диагностика HIT • Диагноз ставится на основании клинических данных • HIT обычно приводит к тромбозу, а не к кровотечению • Диагноз должен быть подтвержден либо иммуноферментным методом (ELISA), либо функциональные тесты (анализ высвобождения серотонина 14C) • Лечение включает прекращение приема гепарина, лечение альтернативным препаратом, e.грамм. аргатробан и переход на варфарин

  • ↑ Тканевый фактор (рак)

  • TFPI

  • Клиническое значение при лечении тромбофилии • Рутинный скрининг пациентов с ВТЭ на наличие основного тромбофилического дефекта не оправдан »• Однако риск последующего тромбоза через 5 лет у мужчин с идиопатической ВТЭ составляет 30% • Любой дополнительный дефект увеличивает риск и возможную необходимость продления антикоагулянтной терапии • Кроме того, женщины с ВТЭ в анамнезе, желающие Если обнаружен дефект, будут лечить по-другому. Функциональный анализ протеина S • Тест на свертываемость волчаночного антикоагулянта / ELISA на кардиолипиновые антитела es • Измерение общего гомоцистеина в плазме натощак

  • Скрининговая лабораторная оценка Для пациентов с тромбофилией «еженедельно » • Тест на фактор V Лейден • Генетический тест на мутацию гена протромбина G20210A • Измерение общего гомоцистеина в плазме натощак • Анализ на наличие антикоагулянтной сыворотки ELISA на антитела к кардиолипину

  • Ведение пациентов с тромбофилией Классификация рисков Управление Высокий риск 2 или более спонтанных события Неопределенный антикоагуляция 1 спонтанное событие, угрожающее жизни (почти смертельная тромбоэмболия легочной артерии, церебральный, мезентериальный тромбоз воротной вены) 1 в сочетании с синдромом антифосфолипидных антител, дефицитом антитромбина или более чем 1 генетическим дефектом Средний риск 1 событие с известным провокационным действием Энергичная профилактика в условиях повышенного риска стимулов Бессимптомно 900 30

  • Гепарин

  • Тромбоз глубоких вен: определение, симптомы и лечение

    Тромбоз глубоких вен возникает, когда сгустки крови образуются, как правило, в глубокой вене на ноге.Помимо вен ног, заболевание может поражать вены таза.

    Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — две части заболевания, известного как венозная тромбоэмболия.

    ТГВ — неотложная медицинская помощь. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) говорят, что 10–30% людей, у которых развивается ТГВ в ноге, испытывают фатальные осложнения в течение месяца после постановки диагноза.

    В этой статье мы даем определение ТГВ, объясняем, как распознать его и способы лечения.

    Поделиться на Pinterest Человек с ТГВ может испытывать боль и отек пораженной конечности.

    ТГВ — это свертывание крови, которое развивается по глубоким венам, часто в ногах или тазу.

    Если тромб, или сгусток, отрывается, врачи называют это эмболом. Эмболы могут попасть в легкие, вызывая ТЭЛА.

    Сгустки также могут образовываться в венах руки, например, у людей с болезнью Педжета-Шеттера.

    Согласно обзору 2017 года, DVT является наиболее частой причиной материнской смертности в развитых странах.

    ТГВ у детей встречается крайне редко. Согласно статье 2016 года, самые последние цифры показывают, что 0.30 на каждые 100 000 детей в возрасте до 9 лет и 0,64 на каждые 100 000 детей в возрасте от 10 до 19 лет заболевают ТГВ.

    У некоторых людей может развиться ТГВ, не замечая симптомов. Однако если симптомы развиваются, они могут напоминать следующее:

    • боль в пораженной конечности, которая начинается в икре
    • припухлость в пораженной конечности
    • ощущение тепла в опухшей болезненной области ноги
    • красный или обесцвеченная кожа

    У большинства людей ТГВ развивается только в одной ноге.Однако в редких случаях ТГВ может быть на обеих ногах.

    Если сгусток смещается и попадает в легкое, следующие симптомы могут указывать на ТЭЛА:

    • медленное дыхание или внезапная одышка
    • боль в груди, обычно более сильная при глубоком дыхании
    • учащенное дыхание
    • учащенное сердцебиение

    Есть два возможных осложнения:

    Тромбоэмболия легочной артерии

    ТЭЛА является наиболее частым осложнением ТГВ и может быть опасным для жизни.Это происходит, когда кусок сгустка крови смещается и попадает через кровоток в легкие.

    Сгусток застревает и нарушает кровоток в одном из кровеносных сосудов легкого. При легкой ПЭ человек может не знать.

    Сгусток среднего размера может вызвать проблемы с дыханием и боль в груди. В более тяжелых случаях легкое может разрушиться. ПЭ может привести к сердечной недостаточности и смертельному исходу.

    Посттромботический синдром

    Это чаще встречается у людей с рецидивирующим ТГВ.Согласно обзору 2016 года, человек с посттромботическим синдромом может испытывать следующие симптомы, хотя они различаются у разных людей:

    • стойкая опухоль в голени
    • ощущение тяжести в ноге
    • тянущее ощущение в нога
    • чрезмерно утомленная нога
    • скопление жидкости в пораженной ноге
    • покраснение кожи
    • новое варикозное расширение вен
    • утолщение кожи вокруг области ТГВ
    • язвы на ногах у людей с тяжелым посттромботическим синдромом

    Некоторые врачи называют это состояние постфлебитическим синдромом.

    У человека может развиться ТГВ, если нет ясной причины. Однако, по данным Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), у большинства людей с ТГВ это состояние развивается из-за одного или нескольких факторов риска и основных состояний.

    Отсутствие активности

    Если человеческое тело длительное время бездействует, в нижних конечностях и области таза может скапливаться кровь.

    Эта ситуация не проблема для большинства людей. Как только уровень физической активности возвращается к норме, кровоток ускоряется.Вены и артерии перераспределяют кровь по телу.

    Однако длительное бездействие означает, что кровь в ногах может замедлить кровоток человека, увеличивая риск образования сгустков.

    Человек может быть неактивным в течение длительного времени по целому ряду причин, в том числе:

    • длительное пребывание в больнице
    • неподвижность дома
    • пребывание в сидячем положении во время длительного путешествия, например, перелет
    • инвалидность, которая ограничивает движение

    Травма или операция

    Травма или операция, повреждающая вены, могут замедлить кровоток.Это увеличивает риск образования тромбов. Общие анестетики также могут расширять вены, повышая вероятность образования луж и сгустков крови.

    Хотя этот риск может повлиять на любого человека, перенесшего серьезную операцию, NHLBI предполагает, что люди, перенесшие операцию на колене и бедре, особенно подвержены высокому риску развития ТГВ.

    Генетика

    У человека может быть наследственное заболевание, повышающее вероятность образования тромбов, например лейденскую тромбофилию фактора V.

    Однако, несмотря на то, что наличие этого состояния увеличивает риск, по данным Genetics Home Reference, только около 10% людей с ним развивают необычные тромбы.

    Беременность

    По мере развития плода внутри матки давление на женские вены в ногах и тазу увеличивается. У женщины повышенный риск ТГВ во время беременности до шести недель после родов.

    Женщины с некоторыми наследственными заболеваниями крови, такими как наследственное нарушение антитромбина, имеют более высокий риск ТГВ во время беременности по сравнению с другими женщинами.

    Рак

    Некоторые виды рака связаны с повышенным риском ТГВ, включая поздние стадии рака толстой кишки, поджелудочной железы и груди.

    Лечение рака и процедуры могут также увеличить риск ТГВ, включая химиотерапию, центральный венозный катетер и некоторые операции по лечению рака.

    Узнайте больше о раке и его лечении здесь.

    Заболевание раздраженного кишечника

    Люди с заболеванием раздраженного кишечника (ВЗК) имеют более высокий риск ТГВ. Исследование 2018 года показало, что риск может быть в три-четыре раза выше, чем у человека без ВЗК.

    Узнайте все о IBD здесь.

    Проблемы с сердцем

    Любое состояние, которое влияет на то, насколько хорошо сердце перемещает кровь по телу, может вызвать проблемы со сгустками и кровотечениями.

    Такие состояния, как сердечные приступы или застойная сердечная недостаточность, могут повысить риск развития тромба.

    Узнайте больше о сердечных заболеваниях здесь.

    Гормональные препараты

    Женщины, принимающие гормональные противозачаточные средства или проходящие курс заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в период менопаузы, имеют более высокий риск ТГВ, чем те, кто не принимает эти лекарства.

    Здесь вы найдете все, что вам нужно знать о HRT.

    Ожирение

    Люди с ожирением испытывают большее давление на кровеносные сосуды, особенно в области таза и ног.

    По этой причине у них может быть повышенный риск ТГВ.

    Курение

    У людей, которые регулярно курят табак, вероятность развития ТГВ выше, чем у людей, которые никогда не курили или бросали.

    Люди, которым трудно бросить курить, могут найти здесь полезные советы.

    Варикозное расширение вен

    Варикозное расширение вен увеличены, а вены деформированы. Хотя они часто не вызывают проблем со здоровьем, особенно разросшиеся варикозные вены могут привести к ТГВ, если человек не получит от них лечения.

    Узнайте больше о варикозном расширении вен здесь.

    Возраст

    Несмотря на то, что ТГВ может развиться в любом возрасте, риск увеличивается с возрастом человека.

    Согласно NHLBI, риск DVT удваивается каждые 10 лет после того, как люди достигают 40-летнего возраста.

    Пол

    Пол человека может влиять на риск ТГВ.

    Женщины чаще, чем мужчины, испытывают ТГВ в детородном возрасте. Однако у женщин риск наступления менопаузы ниже, чем у мужчин того же возраста.

    Если человек подозревает, что у него может быть ТГВ, ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Врач задаст вопросы о симптомах и истории болезни перед проведением медицинского осмотра.

    Врач обычно не может диагностировать ТГВ только по симптомам и может порекомендовать тесты, в том числе:

    • Тест на D-димер : D-димер — это фрагмент белка, который присутствует в крови после разложения фибринолиза тромба. сгусток крови. Результат теста, обнаруживающий более чем определенное количество D-димера, указывает на возможный тромб.Однако этот тест может быть ненадежным у людей с определенными воспалительными состояниями и после операции.
    • Ультразвук : Этот тип сканирования может обнаружить сгустки в венах, изменения кровотока, а также определить, является ли сгусток острым или хроническим.
    • Венограмма : Врач может запросить это сканирование, если ультразвуковые тесты и тесты на D-димер не дают достаточно информации. Врач вводит краситель в вену на стопе, колене или паху. Рентгеновские изображения могут отслеживать движение красителя, чтобы выявить местонахождение сгустка крови.
    • Другое сканирование изображений : МРТ и КТ могут выявить наличие сгустка. Это сканирование может выявить сгустки крови при тестировании на другие состояния здоровья.

    Лечение DVT направлено на:

    • остановить рост сгустка
    • предотвратить превращение сгустка в эмболию и его перемещение в легкое
    • снизить риск того, что DVT может вернуться после лечения
    • минимизировать риск других осложнения

    Врач может порекомендовать несколько методов лечения ТГВ, а именно:

    Антикоагулянтные препараты

    Это лекарства, которые предотвращают рост сгустка, а также снижают риск эмболии.Два типа антикоагулянтов поддерживают лечение ТГВ: гепарин и варфарин.

    Гепарин оказывает немедленное действие. По этой причине врачи обычно вводят его сначала с помощью короткого курса инъекций, продолжительностью менее недели.

    В случае варфарина врач, вероятно, порекомендует 3–6-месячный курс пероральных таблеток для предотвращения рецидива ТГВ.

    Людям с рецидивирующим ТГВ может потребоваться прием антикоагулянтов до конца жизни.

    Тромболизис

    Людям с тяжелым ТГВ или ТЭЛА требуется немедленная медицинская помощь.Врач или бригада неотложной помощи вводят препараты, называемые тромболитиками, или разрушителями сгустков, которые разрушают сгустки.

    Тканевый активатор плазминогена (TPA) является примером тромболитического препарата.

    Чрезмерное кровотечение — побочный эффект этих препаратов. В результате медицинские бригады проводят TPA или аналогичные вмешательства только в экстренных ситуациях.

    Медицинские работники вводят TPA через небольшой катетер или трубку непосредственно в место образования сгустка. Пациенты, перенесшие катетерный тромболизис, будут находиться в больнице в течение нескольких дней и проходить периодические «проверки лизиса», чтобы убедиться, что сгусток разрушается должным образом.

    Фильтр нижней полой вены

    Хирург вводит очень маленькое устройство, напоминающее зонтик, в полую вену, которая представляет собой большую вену. Устройство улавливает сгустки крови и останавливает их движение в легкие, позволяя кровотоку продолжаться.

    Компрессионные чулки

    Люди носят их, чтобы уменьшить боль, уменьшить отек и предотвратить развитие язв. Чулки также могут защитить человека от посттромботического синдрома.

    Человек с ТГВ должен будет постоянно носить чулки в течение как минимум 24 месяцев.

    Нет доступного метода обследования людей на ТГВ. Однако врачи рекомендуют три способа для людей с одним или несколькими факторами риска, такими как недавняя операция, для предотвращения первого появления ТГВ.

    Это:

    • Регулярное движение: Врач может порекомендовать сохранять высокую подвижность после операции, чтобы стимулировать кровоток и снизить риск образования тромба.
    • Поддержание давления в зоне риска: Это может предотвратить скопление крови и свертывание.Медицинские работники могут порекомендовать носить компрессионные чулки или ботинки, которые заполняются воздухом для повышения давления.
    • Антикоагулянтный препарат: Врач может прописать разжижающие кровь препараты для снижения риска свертывания крови до или после операции.

    Поскольку курение и ожирение также являются ключевыми факторами риска, рекомендуется бросить курить и регулярно заниматься физической активностью.

    По данным Американской кардиологической ассоциации (AHA), 150 минут упражнений средней или высокой интенсивности каждую неделю — это количество, которое они рекомендуют.

    .